Perspectivas no controle da Nefropatia Diabética: estudos CREDENCE e SONAR.

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A diabetes mellitus é a principal causa de insuficiência renal no mundo. Até poucos anos, o último grande salto no caminho de retardar a progressão da doença renal diabética (nefropatia diabética) fora o uso do bloqueio do eixo Renina-Angiotensina-Aldosterona. Mesmo assim, cerca de 30% dos pacientes diabéticos desenvolvem lesão renal, apesar do controle adequado da glicemia.

Muitas drogas com o objetivo de redução de morbidade e mortalidade renal e cardiovascular vem sendo estudadas, havendo grande destaque para 2 novos medicamentos: os Inibidores da SGLT2 (Sodium-glucose cotransporter 2) e os Antagonistas seletivos do receptor da endotelina 1A. Recentemente, dois estudos avaliando estas drogas foram publicados, trazendo resultados animadores. O SONAR (Study Of Diabetic Nephropathy With Atrasentan) que avaliou o Antagonista seletivo do receptor da endotelina 1A Atrasentan e o CREDENCE (Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants With Diabetic Nephropathy) que estudou inibidor da SGLT2 Canaglifozina.

Os antagonistas dos receptores da endotelina reduzem a albuminúria, a pressão arterial e a pressão intraglomerular. Contudo podem levar a retenção de sódio. O receptor 1A leva a retenção de sódio e vasoconstrição, enquanto os receptores 1B a vasodilatação e natriurese. Estudo com antagonista não seletivo em pacientes com IRC e diabetes foi interrompido precocemente por aumento na incidência de insuficiência cardíaca. O Atrasentan, inibidor seletivo do receptor da endotelina 1A, foi desenvolvido para minimizar os riscos da retenção de sódio e piora de desfecho cardíaco.

Estudo SONAR

O estudo SONAR avalia eficácia e segurança em relação ao desfecho renal a longo prazo do uso do atrasentan. É um estudo multicêntrico, randomizado, placebo-controlado. Pesquisou, para uso do atrasentan 0,75mg em sua fase inicia, cerca de 5000 participantes portadores de DM2 com idades entre 18 e 85 anos, TFG entre 25 e 75 mL/min/1,73m2 e albuminúria (RAC) entre 300 e 5000mg/g. Eles receberam a dose máxima tolerada de inibidores do eixo Renina-angiotensina-aldosterona (IECA e BRA). Os considerados “respondedores” (redução da albuminúria em 30% sem maior retenção hídrica) seguiram para a fase seguinte, em que foram separados em placebo x atrasentan 0,75mg.

Após o acompanhamento médio de 2,2 anos, observou-se que 6,0% dos pacientes em uso do medicamento x 7,9% dos pacientes em uso de placebo apresentaram o desfecho primário: Dobro da creatinina sérica > 30 dias ou IRC (TFG < 15ml/min/1,73m2 > 90 dias, diálise > 90 dias, transplante renal ou morte por causa renal) (HR 0,65 [CI 95% 0,49-0,88]; p=0,0047). Apesar de haver maior retenção hídrica e anemia, não houve diferença na taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 1,33 [CI 95% 0,85-2,07]; p=0,65) nem na mortalidade (HR 1,09 [CI 95% 0,75-1,59]; p=0,65). O aumento da RAC foi maior no grupo placebo (diferença de 33,6% [CI 95% 29,1-38,2]; p=0,0001) e a pressão arterial sistólica média foi 1,6% menor no grupo do atrasentan. O risco para redução de 50% da função renal (TFG) foi de 0,73 (CI 95% 0,55-0,98; p=0,038), ou seja, lentificação na progressão da doença renal com o uso do medicamento.

O estudo SONAR, portanto, concluiu que o uso do inibidor seletivo do receptor 1A da endotelina reduz a progressão da função renal e é seguro para o paciente diabético com disfunção renal.

Estudo Credence

Os inibidores da SGLT2 já foram estudados quanto aos desfechos nefrológicos com ótimos resultados. O estudo CREDENCE, já apresentado em outro artigo neste site, estudou a canagliflozina e mostrou redução significativa dos eventos renais. Este grupo de medicamentos levam a glicosúria e natriurese. O controle da HbA1c é menos eficaz conforme a piora da função renal. Contudo o efeito natriurético – que leva a redução de pressão arterial, redução de pressão intraglomerular e efeito antialbuminúrico – persistem mesmo em pacientes com disfunção renal. Alguns estudos, porém, sugerem que haja aumento do risco de amputação de membros inferiores, especialmente. naquelas já com amputação prévia.

Ainda com estudos em andamento quanto a segurança e eficácia no tratamento da nefropatia diabética estão os antagonistas de receptor mineralocorticoide (ARM). A associação de inibidores do eixo RAA e ARM leva a redução da albuminúria, marcadores de inflamação e de fibrose renal. Os medicamentos disponíveis atualmente são grandes poupadores de potássio e tem o seu uso limitado por este motivo, especialmente, na população com disfunção renal. A Finerenona, um ARM não esteroidal, apresenta grande seletividade e afinidade pelos receptores, com menor incidência de hipercalemia que a espironolactona, redução na albuminúria e redução/controle da insuficiência cardíaca. Sua ação é dose-dependente. Os estudos FIGARO e FIDELIO estão em andamento.

Conclusões

Com o desenvolvimento destas novas drogas e estudos que comprovam a eficácia no retardo da progressão e mesmo regressão de nefropatia diabética, os paradigmas do tratamento destes pacientes mudam. O foco no controle da hemoglobina glicada já migrou há muito tempo para o controle da síndrome metabólica e desfecho cardiovascular. Agora pode-se retardar o desenvolvimento da nefropatia diabética / insuficiência renal. Com a expansão do arsenal medicamentoso, o tratamento tornar-se-á direcionado e a associação de drogas visando controle glicêmico, de peso, pressórico, cardiovascular e renal, permitirão maior sobrevida e menor morbidade dos pacientes diabéticos.

 

Referências:

• Z. I. Cherney, G. L. Bakris, Novel therapies for diabetic kidney disease. Kidney Int Suppl (2011) 8, 18-25 (2018).
• V. Perkovic et al., Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 380, 2295-2306 (2019).
• J. L. Heerspink et al., Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 393, 1937-1947 (2019).
• Lytvyn, L. C. Godoy, R. A. Scholtes, D. H. van Raalte, D. Z. Cherney, Mineralocorticoid Antagonism and Diabetic Kidney Disease.Curr Diab Rep 19, 4 (2019).