Linfoma de Hodgkin clássico: diagnóstico, tratamento e seguimento

Uma revisão publicada no JAMA em 2026 reuniu pontos importantes para a prática clínica no manejo do linfoma de Hodgkin clássico (LHc).

Trata-se de uma neoplasia relativamente rara. Em 2022, foram registrados 82.409 casos incidentes no mundo, com 22.701 óbitos. A doença corresponde a cerca de 13% de todos os linfomas e 0,4% de todas as neoplasias.

Nos Estados Unidos, foram estimados 8.720 casos incidentes e 1.150 óbitos em 2025.

O LHc responde por 90% a 95% dos casos de linfoma de Hodgkin e é considerado uma doença altamente curável, desde que diagnosticada e tratada adequadamente.

Quem é o paciente típico?

O LHc apresenta distribuição etária bimodal, com um primeiro pico entre 15 e 35 anos e um segundo pico, menor, por volta dos 70 anos.

A idade mediana ao diagnóstico é de 33 anos, e apenas 18% dos casos ocorrem em indivíduos com mais de 65 anos.

Essa predominância em pacientes jovens é determinante para as decisões terapêuticas, pois a toxicidade tardia do tratamento ganha peso considerável quando o paciente tem potencialmente décadas de sobrevida pela frente.

Embora as causas específicas permaneçam desconhecidas, diversos fatores de risco estão associados ao desenvolvimento da doença.

Entre eles estão infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV), predisposição familiar, desregulação imune e imunossupressão.

A infecção por EBV está associada a aumento do risco de LHc EBV-positivo, mas o risco absoluto permanece baixo.

A agregação familiar também é descrita, com risco maior em parentes de primeiro grau e, de forma mais marcante, em gêmeos monozigóticos de pacientes com a doença.

Além disso, a incidência é maior em pacientes com doenças imunomediadas, HIV/AIDS, receptores de transplante e indivíduos em uso de determinados imunossupressores.

O que explica a resposta à imunoterapia?

A célula maligna do LHc é a célula de Reed-Sternberg, derivada de linfócitos B do centro germinativo.

Diferentemente dos linfócitos B normais, essas células não expressam algumas proteínas de superfície esperadas, como o receptor de célula B.

Para escapar da apoptose, dependem de sinalização desregulada por vias como NF-κB, JAK-STAT e PI3K-AKT.

Outro ponto relevante é que as células de Reed-Sternberg representam menos de 2% do volume tumoral e ficam cercadas por extenso infiltrado inflamatório recrutado por elas mesmas por meio de quimiocinas.

Entre os mecanismos de evasão imune, destaca-se a variação de número de cópias do cromossomo 9p24.1 e dos loci de PD-L1, levando ao aumento da expressão de PD-L1.

Ao se ligarem aos receptores PD-1 nos linfócitos T infiltrantes, essas células suprimem a função dos linfócitos T e favorecem a evasão tumoral.

Esse mecanismo ajuda a explicar a eficácia da imunoterapia anti-PD-1 no LHc.

Quais são os subtipos histológicos?

A classificação da OMS de 2022 define quatro subtipos histológicos de LHc, conforme a aparência microscópica do tumor.

Nos Estados Unidos, aproximadamente 75% dos casos são do subtipo esclerose nodular, 20% celularidade mista, 5% ricos em linfócitos e menos de 1% depleção linfocitária.

Em regiões fora da América do Norte e da Europa, a prevalência dos subtipos celularidade mista e depleção linfocitária, associados à positividade para EBV, é maior.

O subtipo celularidade mista é mais prevalente em pacientes idosos, e tanto a celularidade mista quanto a depleção linfocitária são mais comuns em pacientes com imunodeficiência.

Como o linfoma de Hodgkin se apresenta?

A maioria dos pacientes apresenta linfadenopatia supradiafragmática indolor, com acometimento de linfonodos cervicais, mediastinais, supraclaviculares ou axilares.

Essa linfadenopatia pode ser detectada pelo próprio paciente, no exame físico ou incidentalmente em exames de imagem, especialmente quando há envolvimento mediastinal assintomático.

O acometimento infradiafragmático isolado ocorre em menos de 10% dos pacientes.

Alguns achados merecem atenção especial na anamnese.

Os sintomas B incluem febre acima de 38,3 °C, sudorese noturna profusa e perda de peso não intencional maior que 10% do peso corporal nos 6 meses anteriores. Eles estão presentes em 30% a 40% dos pacientes.

O prurido ocorre em cerca de 10% a 15% dos pacientes e pode preceder o diagnóstico em meses. Costuma ser generalizado, sem exantema associado, e frequentemente refratário à terapia tópica.

A dor associada ao álcool é relatada por menos de 10% dos pacientes. Trata-se de dor intensa em sítios linfáticos ou ósseos acometidos após ingestão de álcool, fenômeno altamente específico para o LHc, embora de mecanismo ainda não elucidado.

Como confirmar diagnóstico e estadiar?

O diagnóstico é firmado pela detecção de células de Reed-Sternberg em meio a infiltrado inflamatório polimorfo na peça de biópsia.

Na prática, a biópsia excisional de linfonodo é preferível à biópsia por agulha grossa, dada a escassez das células de Reed-Sternberg no espécime e a importância da arquitetura tecidual para identificação dos subtipos histológicos.

Na imuno-histoquímica, as células de Reed-Sternberg tipicamente expressam CD30 e CD15, apresentam expressão fraca de PAX5 e não expressam antígenos B clássicos, como CD19, CD20 e CD79a, nem o antígeno leucocitário comum CD45.

O estadiamento é anatômico, pela classificação de Lugano, derivada do sistema de Ann Arbor, e realizado com PET/CT com FDG.

O PET/CT apresenta acurácia superior à da tomografia computadorizada isolada.

Os estágios variam de I a IV, acrescidos da presença, B, ou ausência, A, de sintomas B.

A avaliação rotineira de medula óssea geralmente não é necessária, pois a doença inicial tem baixa incidência de acometimento medular e o PET/CT é altamente sensível para envolvimento ósseo.

Na distribuição ao diagnóstico, observam-se aproximadamente 15% em estágio I, 41% em estágio II, 23% em estágio III e 21% em estágio IV. Pacientes idosos apresentam-se mais frequentemente com doença avançada.

Como estratificar risco na doença inicial?

Na doença inicial, estágios I e II, a estratificação em risco favorável ou desfavorável orienta a escolha terapêutica.

Os fatores adversos considerados incluem:

• idade avançada;
• velocidade de hemossedimentação elevada;
• presença de sintomas B;
• volume tumoral;
• maior número de sítios nodais;
• envolvimento extranodal.

Três sistemas de estratificação, NCCN, EORTC e GHSG, apresentam desempenho semelhante na discriminação dos pacientes de alto risco.

A escolha entre eles depende, na prática, de fatores geográficos e da preferência do médico assistente.

Como tratar doença inicial?

Na doença inicial, estágios I e II, o tratamento recomendado é quimioterapia com ou sem radioterapia consolidativa.

Pacientes tratados com quimioterapia e radioterapia tendem a apresentar sobrevida livre de progressão superior àqueles que recebem quimioterapia isolada.

No entanto, a sobrevida global é semelhante entre as duas abordagens, em razão da eficácia dos regimes de resgate na doença recidivada ou refratária.

Por isso, a decisão de incluir radioterapia depende de fatores como idade, comorbidades, localização da doença e risco de malignidades secundárias ou disfunção cardiopulmonar a longo prazo.

Como a omissão da radioterapia não compromete a sobrevida global, uma abordagem sem radioterapia pode ser considerada em pacientes selecionados, especialmente os mais jovens e aqueles com doença próxima a órgãos sensíveis à radiação, como mama, pulmão ou coração.

Nos casos favoráveis, o esquema ABVD, composto por doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina, com ou sem radioterapia consolidativa, é a base do tratamento.

Frequentemente, utiliza-se uma abordagem adaptada ao PET interino, geralmente após 2 ciclos, cuja negatividade é favoravelmente prognóstica e permite de-escalada terapêutica.

Nos casos desfavoráveis, as opções incluem regimes exclusivamente quimioterápicos ou terapia combinada incorporando agentes novos e radioterapia, como brentuximabe vedotina-AVD ou nivolumabe-AVD seguidos de radioterapia.

A decisão por terapia combinada, em vez de quimioterapia isolada, baseia-se sobretudo na morbidade potencial a longo prazo associada à radioterapia.

Como tratar doença avançada?

Na doença avançada, estágios III e IV, o tratamento recomendado combina quimioterapia a agentes novos.

O regime preferido nos Estados Unidos é o nivolumabe-AVD, com base em ensaio de fase 3 que demonstrou sobrevida livre de progressão em 3 anos de 91%, comparada a 82% para brentuximabe vedotina-AVD.

Para pacientes inelegíveis à imunoterapia, por doença autoimune ou comorbidades que exijam imunossupressão ativa, as opções recomendadas incluem regimes contendo brentuximabe vedotina, como BrECADD ou brentuximabe vedotina-AVD.

Como conduzir doença recidivada ou refratária?

Aproximadamente 10% a 15% dos pacientes evoluem com doença recidivada ou refratária.

A recidiva é definida pela recorrência após remissão inicial, enquanto a doença refratária corresponde à ausência de resposta ao tratamento primário.

A maioria das recidivas ocorre nos dois primeiros anos após a conclusão da primeira linha.

Diante da suspeita, recomenda-se biópsia para confirmar a persistência da doença.

O cuidado recomendado consiste em quimioterapia de resgate seguida de quimioterapia em altas doses e transplante autólogo de células-tronco, com intenção curativa.

A elegibilidade para transplante é determinada por performance status, comorbidades, disfunção orgânica e fatores psicossociais, entre outros.

Embora múltiplos regimes de resgate tenham sido estudados, eles ainda não foram comparados diretamente em ensaios randomizados.

Dados retrospectivos sugerem que pacientes que recebem imunoterapia antes do transplante autólogo apresentam melhor sobrevida livre de progressão em 2 anos.

Após o transplante autólogo, recomenda-se considerar terapia de manutenção com brentuximabe vedotina em pacientes de alto risco que não o tenham recebido previamente.

O transplante alogênico é reservado, em geral, para pacientes elegíveis que recidivam após transplante autólogo, exigindo seleção criteriosa devido à mortalidade não relacionada à recidiva estimada em cerca de 15% no primeiro ano.

Qual é o prognóstico?

A cura é alcançada em até cerca de 90% dos pacientes, tanto na doença inicial quanto na avançada.

Com base em ensaios clínicos com pelo menos 2 anos de seguimento, a sobrevida global estimada é superior a 97% na doença inicial favorável, superior a 95% na doença inicial desfavorável e superior a 90% na doença avançada, com sobrevida livre de progressão superior a 85% a 90%, a depender do regime escolhido.

Nos pacientes com doença recidivada ou refratária, a sobrevida livre de progressão supera 75% a 80% e a sobrevida global ultrapassa 90% após o transplante autólogo.

Em análises de mundo real, a sobrevida relativa em 5 anos é de 88%, com a maior parte da mortalidade concentrada em pacientes idosos com doença avançada.

Por que o seguimento de longo prazo é essencial?

Justamente pela alta taxa de cura, o acompanhamento a longo prazo dos sobreviventes assume papel central.

A vigilância pós-tratamento inclui exame físico e anamnese a cada 3 a 6 meses no primeiro a segundo ano, a cada 6 a 12 meses até o terceiro ano e, depois, anualmente.

Exames laboratoriais e de imagem devem ser solicitados apenas conforme indicação clínica, dada a utilidade limitada da vigilância laboratorial de rotina e a ausência de benefício de sobrevida demonstrado com imagem de rotina.

As principais complicações relacionadas ao tratamento merecem atenção continuada.

Malignidades secundárias são a principal causa de morte entre os sobreviventes. Incluem linfomas não Hodgkin e tumores sólidos, como mama, pulmão e colorretal, além de mielodisplasia. O risco pode permanecer elevado por mais de 25 anos, especialmente entre pacientes que receberam radioterapia.

A doença cardiovascular é a principal causa de morte não oncológica. O risco aumentado inclui doença coronariana, cardiomiopatia, alterações de condução, valvopatias e doença pericárdica, surgindo de 5 a 10 anos após o tratamento e permanecendo elevado ao longo da vida.

Também devem ser monitoradas disfunção pulmonar, disfunção tireoidiana e questões relacionadas à fertilidade.

Como muitos pacientes recebem o diagnóstico em idade jovem, a preservação da fertilidade deve ser discutida antes do início do tratamento, sobretudo diante do uso de agentes alquilantes, irradiação pélvica ou transplante autólogo.

O que vem pela frente?

Duas frentes merecem acompanhamento.

A primeira é o sequenciamento de DNA tumoral circulante, ou ctDNA, capaz de detectar doença residual mínima.

Análises secundárias de ensaios sugerem que a persistência de ctDNA detectável é negativamente prognóstica e pode ser mais sensível do que o PET/CT convencional na predição de recidiva.

A segunda é a terapia com células CAR-T anti-CD30, ainda em investigação em ensaios clínicos, sem aprovação ou disponibilidade comercial para LHc recidivado ou refratário.

Mensagem prática

O linfoma de Hodgkin clássico é uma neoplasia relativamente rara, mais comum em adultos jovens e altamente curável.

Na prática, a suspeita deve surgir diante de linfadenopatia supradiafragmática indolor, especialmente quando associada a sintomas B, prurido persistente ou dor após ingestão de álcool.

O diagnóstico depende de biópsia adequada, preferencialmente excisional, com identificação de células de Reed-Sternberg e perfil imuno-histoquímico compatível.

O tratamento deve ser orientado pelo estágio, pelo risco e pelo objetivo de equilibrar chance de cura e toxicidade tardia.

Com a incorporação de imunoterapia anti-PD-1 e conjugados anticorpo-fármaco anti-CD30, o cuidado contemporâneo busca não apenas curar, mas curar causando o menor dano possível a longo prazo.