Linfoma de Hodgkin clássico: diagnóstico, tratamento e seguimento

O JAMA publicou uma revisão sobre linfoma de Hodgkin clássico (LHc), reunindo conceitos importantes sobre epidemiologia, patogênese, diagnóstico, tratamento e seguimento.

Trata-se de uma neoplasia relativamente rara: foram 82.409 casos incidentes no mundo em 2022, com 22.701 óbitos. Isso corresponde a cerca de 13% de todos os linfomas e 0,4% de todas as neoplasias.

Apesar disso, o LHc tem comportamento bastante particular e é altamente curável.

Nos Estados Unidos, estimaram-se 8.720 casos e 1.150 óbitos em 2025.

O LHc responde por 90% a 95% dos casos de linfoma de Hodgkin.

Quem é o paciente típico?

O LHc apresenta a clássica distribuição etária bimodal, com um primeiro pico entre 15 e 35 anos e um segundo pico, menor, por volta dos 70 anos.

A idade mediana ao diagnóstico é de 33 anos, e apenas 18% dos casos ocorrem em indivíduos com mais de 65 anos.

Essa predominância em pacientes jovens é determinante para as decisões terapêuticas, pois a toxicidade tardia do tratamento assume peso considerável quando o paciente tem, potencialmente, décadas de sobrevida pela frente.

Embora as causas específicas permaneçam desconhecidas, diversos fatores de risco estão associados ao desenvolvimento da doença.

Entre eles estão:

• infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV): associada a aumento significativo do risco de LHc EBV-positivo, com tempo mediano de incubação de cerca de 4 anos após a infecção. O risco absoluto, contudo, é baixo, aproximadamente 0,1%;
• predisposição familiar: estudos demonstram agregação familiar, com risco marcadamente elevado em gêmeos monozigóticos de pacientes com a doença e razão de incidência padronizada de 3,3 entre parentes de primeiro grau;
• desregulação imune: a incidência é maior em pacientes com doenças imunomediadas, incluindo histórico pessoal ou familiar de sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico e doença de Sjögren;
• imunossupressão: o risco é elevado entre pacientes com HIV/AIDS e receptores de transplante. Medicamentos imunossupressores, como tiopurinas e agentes anti-TNF, também aumentam o risco em pacientes com doença inflamatória intestinal, sobretudo quando usados em combinação.

Qual é a biologia da doença?

A célula maligna do LHc é a célula de Reed-Sternberg, derivada de linfócitos B do centro germinativo.

Um aspecto notável é que, diferentemente dos linfócitos B normais, essas células não expressam determinadas proteínas de superfície, como o receptor de célula B.

Para escapar da apoptose, dependem de sinalização desregulada por vias como NF-κB, JAK-STAT e PI3K-AKT.

Outro ponto de grande relevância clínica é que as células de Reed-Sternberg representam menos de 2% do volume tumoral.

Elas estão tipicamente cercadas por extenso infiltrado inflamatório que as próprias células tumorais recrutam por meio de quimiocinas.

Entre os mecanismos de evasão da vigilância imune, destaca-se a variação de número de cópias, quase uniforme, do cromossomo 9p24.1 e dos loci de PD-L1, levando ao aumento da expressão de PD-L1.

Ao se ligarem aos receptores PD-1 nos linfócitos T infiltrantes, essas células desencadeiam uma cascata inibitória que suprime a função dos linfócitos T e permite a evasão tumoral.

Esse mecanismo fundamenta a eficácia da imunoterapia anti-PD-1 na doença.

Quais são os subtipos histológicos?

A classificação da OMS de 2022 define quatro subtipos histológicos de LHc, conforme a aparência microscópica do tumor.

Nos Estados Unidos, aproximadamente:

• 75% dos casos são do subtipo esclerose nodular;
• 20% são do subtipo celularidade mista;
• 5% são ricos em linfócitos;
• menos de 1% corresponde à depleção linfocitária.

Em regiões fora da América do Norte e da Europa, a prevalência dos subtipos celularidade mista e depleção linfocitária, associados à positividade para EBV, é maior.

O subtipo celularidade mista é mais prevalente em pacientes idosos, e tanto a celularidade mista quanto a depleção linfocitária são mais comuns em pacientes com imunodeficiência.

Como o linfoma de Hodgkin se apresenta?

A maioria dos pacientes apresenta linfadenopatia supradiafragmática indolor, com acometimento de linfonodos cervicais, mediastinais, supraclaviculares ou axilares.

Esse achado é frequentemente detectado pelo próprio paciente ou no exame físico.

Alguns casos, particularmente aqueles com envolvimento mediastinal assintomático, têm a linfadenopatia identificada incidentalmente em exames de imagem.

O acometimento infradiafragmático isolado ocorre em menos de 10% dos pacientes.

Alguns achados merecem atenção especial na anamnese:

• sintomas B: febre > 38,3 °C, sudorese noturna profusa e perda de peso não intencional > 10% do peso corporal nos 6 meses anteriores, presentes em 30% a 40% dos pacientes;
• prurido: ocorre em cerca de 10% a 15% dos pacientes e pode preceder o diagnóstico em meses. Costuma ser generalizado, sem exantema associado, e frequentemente refratário à terapia tópica;
• dor associada ao álcool: menos de 10% dos pacientes relatam dor intensa em sítios linfáticos ou ósseos acometidos após ingestão de álcool. Esse fenômeno é altamente específico para o LHc, embora seu mecanismo ainda não seja elucidado.

Como confirmar o diagnóstico?

O diagnóstico é firmado pela detecção de células de Reed-Sternberg em meio a infiltrado inflamatório polimorfo na peça de biópsia.

Um recado prático importante: a biópsia excisional de linfonodo é preferível à biópsia por agulha grossa.

Isso ocorre pela escassez das células de Reed-Sternberg no espécime e pela importância da arquitetura tecidual para a identificação dos subtipos histológicos.

À imuno-histoquímica, as células de Reed-Sternberg tipicamente expressam CD30 e CD15, apresentam expressão fraca de PAX5 e não expressam os antígenos B clássicos, como CD19, CD20 e CD79a, nem o antígeno leucocitário comum, CD45.

Como estadiar o linfoma de Hodgkin clássico?

O estadiamento é anatômico, pela classificação de Lugano, derivada do sistema de Ann Arbor.

Ele deve ser realizado com PET/CT com FDG, que apresenta acurácia superior à da TC isolada.

Os estágios variam de I a IV, acrescidos da presença (B) ou ausência (A) de sintomas B.

A avaliação rotineira de medula óssea geralmente não é necessária, pois a doença inicial tem baixa incidência de acometimento medular e o PET/CT é altamente sensível para envolvimento ósseo.

Na distribuição ao diagnóstico, observam-se aproximadamente:

• 15% em estágio I;
• 41% em estágio II;
• 23% em estágio III;
• 21% em estágio IV.

Pacientes idosos apresentam-se mais frequentemente com doença avançada.

Como estratificar risco na doença inicial?

Na doença inicial, isto é, estágios I e II, a estratificação em risco favorável ou desfavorável orienta a escolha terapêutica.

Os fatores adversos considerados incluem:

• idade avançada;
• velocidade de hemossedimentação elevada;
• presença de sintomas B;
• volume tumoral > 10 cm para massa nodal, ou massa mediastinal maior que um terço do diâmetro torácico transverso interno em T5–T6, medida em radiografia de tórax;
• maior número de sítios nodais;
• envolvimento extranodal.

Três sistemas de estratificação, NCCN, EORTC e GHSG, apresentam desempenho semelhante na discriminação dos pacientes de alto risco.

A escolha entre eles depende, na prática, de fatores geográficos e da preferência do médico assistente.

Como tratar a doença inicial?

Na doença inicial, estágios I e II, o tratamento recomendado é quimioterapia com ou sem radioterapia consolidativa.

Um conceito central: pacientes tratados com quimioterapia e radioterapia tendem a apresentar sobrevida livre de progressão superior àqueles que recebem quimioterapia isolada.

Entretanto, a sobrevida global é semelhante entre as duas abordagens, em razão da eficácia dos regimes de resgate na doença recidivada ou refratária.

Por isso, a decisão de incluir radioterapia depende de fatores como idade, comorbidades, localização da doença e risco de malignidades secundárias ou disfunção cardiopulmonar em longo prazo.

Como a omissão da radioterapia não compromete a sobrevida global, uma abordagem sem radioterapia pode ser considerada em pacientes selecionados, especialmente os mais jovens e aqueles com doença próxima a órgãos sensíveis à radiação, como mama, pulmão ou coração.

Nos casos favoráveis, sem fatores de risco, o esquema ABVD, composto por doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina, com ou sem radioterapia consolidativa, é a base do tratamento.

Frequentemente, usa-se abordagem adaptada ao PET interino, geralmente após dois ciclos, cuja negatividade é favoravelmente prognóstica e permite de-escalada terapêutica.

Nos casos desfavoráveis, com um ou mais fatores de risco, as opções incluem regimes exclusivamente quimioterápicos ou terapia combinada incorporando agentes novos e radioterapia, como brentuximabe vedotina–AVD ou nivolumabe-AVD, seguidos de radioterapia.

A decisão por terapia combinada, em vez de quimioterapia isolada, baseia-se sobretudo na morbidade potencial em longo prazo associada à radioterapia.

Como tratar a doença avançada?

Na doença avançada, estágios III e IV, o tratamento recomendado combina quimioterapia a agentes novos.

O regime preferido nos Estados Unidos é o nivolumabe-AVD, com base em ensaio de fase 3 que demonstrou sobrevida livre de progressão em 3 anos de 91%, comparada a 82% para brentuximabe vedotina–AVD.

Para pacientes inelegíveis à imunoterapia, por doença autoimune ou comorbidades que exijam imunossupressão ativa, as opções recomendadas incluem regimes contendo brentuximabe vedotina, como BrECADD, ou brentuximabe vedotina–AVD.

BrECADD combina brentuximabe vedotina, etoposídeo, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina e dexametasona.

O que fazer na doença recidivada ou refratária?

Aproximadamente 10% a 15% dos pacientes evoluem com doença recidivada, definida como recorrência após remissão inicial, ou refratária, definida como ausência de resposta ao tratamento primário.

A maioria das recidivas ocorre nos dois primeiros anos após a conclusão da primeira linha.

Diante da suspeita, recomenda-se biópsia para confirmar a persistência da doença.

O cuidado recomendado consiste em quimioterapia de resgate seguida de quimioterapia em altas doses e transplante autólogo de células-tronco, com intenção curativa.

A elegibilidade para o transplante é determinada por performance status, comorbidades, disfunção orgânica e fatores psicossociais, entre outros.

Embora múltiplos regimes de resgate tenham sido estudados, eles ainda não foram comparados diretamente em ensaios randomizados.

Dados retrospectivos sugerem que pacientes que recebem imunoterapia antes do transplante autólogo apresentam melhor sobrevida livre de progressão em 2 anos.

Após o transplante autólogo, recomenda-se considerar terapia de manutenção com brentuximabe vedotina em pacientes de alto risco que não o tenham recebido previamente.

O transplante alogênico é reservado, em geral, para pacientes elegíveis que recidivam após o transplante autólogo, exigindo seleção criteriosa devido à mortalidade não relacionada à recidiva estimada em cerca de 15% no primeiro ano.

Qual é o prognóstico?

A cura é alcançada em até cerca de 90% dos pacientes, tanto na doença inicial quanto na avançada.

Com base em ensaios clínicos com pelo menos 2 anos de seguimento, a sobrevida global estimada é:

• superior a 97% na doença inicial favorável;
• superior a 95% na doença inicial desfavorável;
• superior a 90% na doença avançada.

A sobrevida livre de progressão é superior a 85% a 90%, a depender do regime escolhido.

Nos pacientes com doença recidivada ou refratária, a sobrevida livre de progressão supera 75% a 80%, e a sobrevida global ultrapassa 90% após o transplante autólogo.

Em análises de mundo real, a sobrevida relativa em 5 anos é de 88%, com a maior parte da mortalidade concentrada em pacientes idosos com doença avançada.

Como acompanhar sobreviventes?

Justamente pela alta taxa de cura, o acompanhamento em longo prazo dos sobreviventes assume papel central.

A vigilância pós-tratamento inclui exame físico e anamnese:

• a cada 3 a 6 meses no primeiro a segundo ano;
• a cada 6 a 12 meses até o terceiro ano;
• depois, anualmente.

Exames laboratoriais e de imagem devem ser solicitados apenas conforme a indicação clínica, dada a utilidade limitada da vigilância laboratorial de rotina e a ausência de benefício de sobrevida demonstrado com imagem de rotina.

As principais complicações relacionadas ao tratamento merecem atenção continuada.

Malignidades secundárias

São a principal causa de morte entre os sobreviventes.

Incluem linfomas não Hodgkin e tumores sólidos, como mama, pulmão e colorretal, além de mielodisplasia.

O risco pode permanecer elevado por mais de 25 anos, especialmente entre os que receberam radioterapia.

Para mulheres que receberam radioterapia em mediastino ou axila entre 10 e 30 anos de idade, recomenda-se rastreamento mamário anual, com mamografia e ressonância magnética, a partir dos 25 anos.

Doença cardiovascular

É a principal causa de morte não oncológica.

O risco aumentado de doença coronariana, cardiomiopatia, alterações de condução, valvopatias e doença pericárdica emerge de 5 a 10 anos após o tratamento e permanece elevado ao longo da vida.

Disfunção pulmonar

Há risco aumentado de fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva, derrames pleurais crônicos e pneumonias de repetição, particularmente entre pacientes tratados com bleomicina ou radioterapia, ou com história de tabagismo.

Disfunção tireoidiana

Pacientes que receberam radioterapia cervical têm risco aumentado de disfunção tireoidiana, mais comumente hipotireoidismo, com incidência de 30% a 50% conforme a dose.

Também há risco de doença de Graves e nódulos benignos.

Fertilidade

Como muitos pacientes recebem o diagnóstico em idade jovem, a preservação da fertilidade, com banco de sêmen ou criopreservação de oócitos, deve ser discutida antes do início do tratamento.

Essa conversa é especialmente importante diante do uso de agentes alquilantes, irradiação pélvica ou transplante autólogo.

O que vem pela frente?

Duas frentes merecem acompanhamento.

A primeira é o sequenciamento de DNA tumoral circulante, ou ctDNA, capaz de detectar doença residual mínima.

Análises secundárias de ensaios sugerem que a persistência de ctDNA detectável é negativamente prognóstica e pode ser mais sensível do que o PET/CT convencional na predição de recidiva.

Há um ensaio em andamento utilizando ctDNA para guiar a de-escalada terapêutica na doença avançada.

A segunda é a terapia com células CAR-T anti-CD30, em investigação em ensaios clínicos, embora ainda não aprovada nem comercialmente disponível para o LHc recidivado ou refratário.

Mensagem prática

O tratamento de primeira linha do linfoma de Hodgkin clássico é a quimioterapia, com adição de radioterapia para alguns pacientes com doença inicial.

Pacientes selecionados com doença inicial desfavorável e todos os pacientes com doença avançada devem também receber imunoterapia anti-PD-1 ou conjugado anticorpo-fármaco direcionado ao CD30.

Os casos recidivados ou refratários devem ser avaliados para transplante de células-tronco.

Em síntese, trata-se de uma doença que acomete predominantemente pacientes jovens e é altamente curável. O grande desafio contemporâneo é curar causando o menor dano possível em longo prazo.