Hipertensão resistente: Espironolactona, Amilorida ou novos inibidores?

A hipertensão resistente é definida como uma pressão arterial acima da meta apesar de esquema otimizado com três anti-hipertensivos, incluindo um diurético, ou controlada apenas com quatro ou mais fármacos. Ela atinge cerca de 10,3% dos hipertensos tratados. As principais diretrizes (ESH 2023, ESC 2024 e AHA/ACC 2025) posicionam a Espironolactona como quarta droga preferencial, com Eplerenona e Amilorida como alternativas. Paralelamente, os inibidores da aldosterona sintase, como Baxdrostat e Lorundrostat, ainda não disponíveis o Brasil, podem ampliar as opções voltadas à via de retenção de sódio relacionada à aldosterona.

Uma metanálise em rede publicada no Journal of Clinical Hypertension comparou, fármaco a fármaco, essas terapias adicionais. 

Por que comparar fármacos da via de retenção de sódio mediada pela aldosterona? 

A retenção de sódio via aldosterona pode ser bloqueada em três pontos. A montante, os inibidores da síntese reduzem sua produção; no receptor, atuam Espironolactona e Eplerenona; a jusante, a Amilorida bloqueia o canal de sódio (ENaC) no néfron distal. O papel da Espironolactona apoia-se no PATHWAY-2, que associou o benefício pressórico à reversão da retenção de sódio. Uma análise prévia, porém, agrupou os tratamentos por classe, deixando sem resposta a eficácia comparativa de cada agente — lacuna que motivou o presente estudo. 

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Metanálise reuniu ensaios randomizados com terapia adicional 

O estudo é uma revisão sistemática com metanálise em ensaios clínicos randomizados, conduzida segundo o PRISMA-NMA. As buscas abrangeram PubMed, Scopus, Embase, Cochrane e ClinicalTrials.gov até julho de 2026. 

Foram incluídos adultos com pressão não controlada apesar do uso de ao menos três anti-hipertensivos, incluindo diurético. Excluíram-se estudos restritos a doença renal crônica, diálise, apneia do sono, insuficiência cardíaca ou artrite reumatoide. 

As intervenções avaliadas foram medicamentos que atuam na via de retenção de sódio relacionada à aldosterona, incluindo antagonistas dos receptores mineralocorticoides (MRAs), inibidores da síntese de aldosterona (ASIs) e bloqueadores dos canais epiteliais de sódio (ENaC). Os medicamentos analisados foram Espironolactona, Eplerenona, Baxdrostat, Lorundrostat, Osilodrostat e Amilorida. Foram comparados placebo ou outro medicamento pertencente a essa mesma classe de intervenções. 

Doses distintas do mesmo fármaco foram agrupadas em um único grupo. A análise seguiu modelo de frequência de efeitos aleatórios, com resultados expressos como diferença média (DM) e IC95%. O desfecho primário foi a variação da pressão sistólica de consultório; os secundários, a diastólica de consultório e as pressões sistólica e diastólica na monitorização ambulatorial de 24 horas (MAPA). O risco de viés foi avaliado pelo RoB 2. 

Amilorida e Espironolactona reduziram mais a pressão sistólica de consultório 

Foram analisados dez ensaios com 2.865 participantes, com seguimento de 6 a 26 semanas e pressão sistólica basal de consultório entre 139 e 166 mmHg. Seis estudos tiveram baixo risco de viés, quatro apresentaram algumas preocupações e nenhum foi classificado como alto risco. A rede era centrada no placebo; a Amilorida conectou-se a ela apenas pela comparação direta com Espironolactona. 

Em relação ao placebo, as reduções da pressão sistólica de consultório foram: 

• Amilorida, DM −14,08 mmHg (IC95% −17,40 a −10,77); 

• Espironolactona, DM −10,78 mmHg (IC95% −13,14 a −8,42); 

• Baxdrostat, DM −9,09 mmHg (IC95% −11,29 a −6,88); 

• Eplerenona, DM −8,14 mmHg (IC95% −14,56 a −1,72); 

• Lorundrostat, DM −6,80 mmHg (IC95% −8,47 a −5,13). 

O Osilodrostat teve efeito estatisticamente incerto (DM −2,61 mmHg; IC95% −8,75 a 3,52). Na comparação entre agentes ativos, a Amilorida reduziu mais a pressão que a Espironolactona (DM −3,30 mmHg; IC95% −5,63 a −0,97). 

Nos desfechos secundários, a pressão diastólica de consultório caiu com Baxdrostat (DM −5,00 mmHg; IC95% −7,66 a −2,34) e Espironolactona (DM −4,14 mmHg; IC95% −5,55 a −2,72). Na pressão sistólica de 24 horas, houve redução com Eplerenona (DM −14,70 mmHg; IC95% −21,88 a −7,52), Baxdrostat (DM −14,00 mmHg; IC95% −17,07 a −10,93), Espironolactona (DM −9,54 mmHg; IC95% −12,16 a −6,93) e Amilorida (DM −8,44 mmHg; IC95% −12,91 a −3,98). Essas redes reuniram menos ensaios. 

Não houve inconsistência significativa testável, e as análises de sensibilidade não modificaram os achados. 

Comparação do efeito dos inibidores da aldosterona sintase agrupados por classe 

Na análise por mecanismo, os antagonistas mineralocorticoides reduziram a pressão sistólica de consultório em 10,88 mmHg (IC95% −13,29 a −8,48), e os inibidores da síntese, em 7,56 mmHg (IC95% −9,24 a −5,89). Sem o Osilodrostat, a estimativa dessa classe permaneceu semelhante (DM −7,82 mmHg; IC95% −9,39 a −6,25). Como as doses foram agrupadas, os valores refletem o efeito global de cada fármaco. 

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O que esses resultados significam na prática 

No estudo, a terapia adicional deve ser pensada por alvo na via da aldosterona, e não apenas uma opção dentro dessa classe. Na prática, a Espironolactona segue como referência na hipertensão resistente após otimização da terapia tripla, respeitando as restrições de função renal e potássio sérico previstas nas diretrizes. A Amilorida surge como opção fundamentada quando o antagonista mineralocorticoide não é adequado, e os inibidores da aldosterona sintase, sobretudo o Baxdrostat, mostraram reduções relevantes a curto prazo, embora a equivalência com os antagonistas não possa ser inferida e as diretrizes ainda não os considerem estabelecidos para uso rotineiro. 

Embora a metanálise permita comparar tratamentos que ainda não foram comparados diretamente em ensaios clínicos, essas comparações indiretas não substituem estudos diretos e com número adequado de participantes. Estudos futuros devem comparar os novos medicamentos, especialmente os ASIs e a Amilorida, diretamente com tratamentos já estabelecidos, como a Espironolactona. Também são necessários estudos mais longos para avaliar dose ideal, segurança, tolerabilidade e impacto em desfechos cardiovasculares e renais. 

Em resumo: os medicamentos que atuam na via de retenção de sódio relacionada à aldosterona reduziram a pressão arterial de forma clinicamente relevante no curto prazo. Os MRAs continuam sendo a terapia adjuvante mais estabelecida, enquanto ASIs e Amilorida podem ser alternativas para alguns pacientes. No entanto, ainda são necessários estudos comparativos diretos e de maior duração para definir melhor o papel de cada tratamento na hipertensão resistente.  

Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.