Dapagliflozina na nefrite lúpica reduz proteinúria?

O Clinical Kidney Journal publicou um ensaio clínico sobre o papel dos inibidores do cotransportador sódio-glicose 2, ou iSGLT2, além do diabetes.

Já sabemos que essa classe confere proteção renal na doença renal crônica (DRC) diabética e não diabética, mas pacientes com glomerulonefrite imunomediada ativa, incluindo a nefrite lúpica (NL), foram sistematicamente excluídos dos grandes estudos.

Este trabalho se propõe justamente a avaliar esse cenário.

Como foi conduzido o estudo?

Trata-se de um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido em centro único na Universidade de Mansoura, no Egito.

Foram incluídos 79 pacientes adultos com nefrite lúpica comprovada por biópsia e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) superior a 30 mL/min/1,73 m².

Os participantes foram randomizados para receber:

• dapagliflozina 10 mg/dia, n = 38;
• placebo, n = 41.

O tratamento foi mantido por 12 meses, sempre em adição à terapia imunossupressora padrão.

O desfecho renal primário foi a variação percentual da excreção urinária de proteína em 24 horas.

Entre os desfechos secundários estavam a variação da TFGe e diversos parâmetros hematológicos avaliados no início e aos 12 meses, incluindo:

• hemoglobina;
• eritropoetina (EPO);
• hepcidina;
• ferritina;
• saturação de transferrina (TSAT).

A análise primária utilizou ANCOVA, ajustada para valores basais, idade e imunossupressão de base.

Quais foram os principais resultados?

Os achados podem ser resumidos em quatro pontos principais.

Proteinúria

A dapagliflozina associou-se a uma redução numérica da proteinúria em comparação ao placebo, porém a diferença não alcançou significância estatística.

Ao longo do seguimento, a proteinúria no grupo dapagliflozina caiu de forma constante a partir do mês 6, chegando a 0,50 g/24h no mês 12.

No grupo placebo, a proteinúria permaneceu mais elevada, em 0,61 g/24h.

As análises ajustadas e de sensibilidade confirmaram a ausência de efeito significativo do tratamento.

Função renal

Não houve diferença significativa na TFGe nem na inclinação, ou slope, da TFGe entre os grupos, em análises ajustadas ou não ajustadas.

A redução média da TFGe aos 12 meses foi semelhante entre os grupos: 8,74 versus 8,32 mL/min/1,73 m².

Parâmetros hematológicos

Não foram observadas diferenças significativas em:

• hemoglobina;
• prevalência de anemia;
• ferritina;
• TSAT;
• EPO;
• hepcidina;
• plaquetas.

Houve variações numéricas, como discreto aumento da hemoglobina e redução da hepcidina, mas sem significância estatística.

Segurança

A incidência global de eventos adversos foi comparável entre os grupos:

• 31,6% com dapagliflozina;
• 26,8% com placebo.

Não houve eventos adversos graves.

Os eventos mais frequentes foram:

• lesão renal aguda: 18,4% versus 7,3%;
• infecção urinária: 18,4% versus 14,6%.

A progressão para doença renal terminal ocorreu em um paciente de cada grupo, e nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

Houve algum subgrupo com maior sinal de benefício?

Uma análise exploratória de subgrupos sugeriu possível tendência a maior resposta antiproteinúrica entre pacientes com proteinúria basal mais elevada ou disfunção renal moderada.

No entanto, vale a ressalva feita pelos próprios autores: essas análises foram post hoc, não pré-especificadas, sem interação estatisticamente significativa, e devem ser interpretadas apenas como geradoras de hipóteses.

Por que o resultado difere dos grandes ensaios de DRC?

Este é, talvez, o ponto mais instrutivo do artigo.

Nos ensaios de referência, como CREDENCE, DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY, os iSGLT2 demonstraram benefício renal robusto. Porém, essas populações não incluíam pacientes com nefrite lúpica ativa.

Os autores argumentam que diferenças fisiopatológicas ajudam a explicar por que os achados na nefrite lúpica não espelham necessariamente os da DRC diabética.

A nefrite lúpica é conduzida sobretudo por deposição de imunocomplexos e lesão inflamatória.

Já a doença renal diabética sofre maior influência de fatores hemodinâmicos e metabólicos, justamente aqueles em que os iSGLT2 atuam.

Assim, qualquer efeito hemodinâmico da dapagliflozina pode ter sido atenuado pela lesão imunomediada em curso e pela imunossupressão concomitante.

Quais são as limitações?

Alguns pontos pedem cautela na leitura dos resultados:

• a amostra foi modesta, com poder estatístico limitado para detectar efeitos pequenos a moderados;
• o seguimento de 12 meses provavelmente é insuficiente para avaliar desfechos renais de longo prazo;
• a proteinúria é intrinsecamente variável;
• índices de atividade lúpica, como SLEDAI e BILAG, não foram coletados sistematicamente;
• os achados de subgrupo são apenas exploratórios;
• o desenho unicêntrico limita a generalização.

Mensagem prática

Neste ensaio randomizado, a dapagliflozina como terapia adjuvante por 12 meses na nefrite lúpica associou-se a uma redução numérica da proteinúria, mas sem significância estatística após ajuste.

Também não houve efeito significativo sobre função renal, slope da TFGe ou parâmetros hematológicos.

O perfil de segurança de curto prazo foi aceitável, sem novos sinais relevantes, embora lesão renal aguda e infecção urinária tenham sido numericamente mais frequentes no grupo dapagliflozina.

O grande mérito do estudo é fornecer dados randomizados em uma população historicamente excluída dos grandes ensaios de iSGLT2.

Na prática, o sinal observado é interessante, mas ainda insuficiente para mudar conduta. São necessários estudos multicêntricos maiores, com poder adequado e seguimento mais longo, antes de recomendar dapagliflozina rotineiramente como adjuvante na nefrite lúpica.