Teste molecular na tuberculose extrapulmonar: uma boa alternativa diagnóstica?

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Tuberculose é, atualmente, a principal causa de morte por doença infecciosa no mundo, afetando mais de 10 milhões de pessoas globalmente, segundo estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2015.

Embora a forma pulmonar seja a principal e mais conhecida, tem-se percebido um crescimento na incidência de diagnósticos de formas extrapulmonares, principalmente ganglionar e pleural, representando cerca de 15% dos novos casos notificados em 2015 no mundo. Crianças e pacientes imunossuprimidos, especialmente pacientes coinfectados com o vírus HIV, apresentam maior proporção de tuberculose extrapulmonar do que a população geral.

A identificação adequada da infecção em órgãos menos usuais afeta diretamente a conduta preconizada – uma vez que o tempo de tratamento é maior nos casos de tuberculose extrapulmonar – e o prognóstico do paciente, pois algumas formas apresentam maior morbidade e mortalidade, como nos casos de infecção do sistema nervoso central.
Entretanto, o diagnóstico das formas extrapulmonares de tuberculose é, por vezes, difícil e desafiador.

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Além de exigir um nível maior de suspeição por parte do médico assistente, muitas vezes necessita de procedimentos invasivos para coleta de material, o que aumenta o risco de complicações ao paciente e pode corresponder a uma limitação em lugares de recursos limitados. Também costumam ser formas paucibacilares, diminuindo a sensibilidade de exames como baciloscopia por BAAR e cultura. Diante de todos esses fatos, novos métodos diagnósticos, sensíveis e rápidos, fazem-se necessários no combate à doença e o uso de técnicas moleculares desponta como uma alternativa promissora.

O Xpert® MTB/RIF é um teste molecular automatizado que detecta, por meio de técnica de PCR, material genético de Mycobacterium tuberculosis e genes associados à resistência à rifampicina, permitindo não só o diagnóstico, mas também a identificação de casos resistentes a um dos fármacos de primeira linha do tratamento. Aprovado inicialmente para amostras respiratórias, sua aplicação em outros materiais vêm se expandindo. Contudo, as evidências para o uso rotineiro como ferramenta no diagnóstico de formas extrapulmonares ainda são escassas, o que motivou a realização de uma revisão sistemática recém-publicada pelo grupo da Cochrane.

Método

Os autores analisaram 66 estudos que investigaram o uso de Xpert® MTB/RIF em amostras não-respiratórias no diagnóstico e na detecção de resistência à rifampicina de 8 formas extrapulmonares de tuberculose: meníngea, pleural, ganglionar, genitourinária, óssea ou articular, peritoneal, pericárdica e disseminada. A sensibilidade combinada do teste variou conforme a amostra clínica analisada, com valores de 50,9% em líquido pleural a 97,2% em fluido articular ou ósseo. O mesmo ocorreu, mas em menor escala, com a especificidade, que variou entre 85,3% em tecido ósseo ou articular a 99,2% em líquido pleural.

A revisão também aborda uma análise individualizada em relação às amostras estudadas. Na análise do líquido cefalorraquidiano (LCR), as sensibilidade e especificidades combinadas foram de 71,1% (IC 95% = 60,9 – 80,4%) e 98% (IC 95% = 97 – 98,8%), respectivamente. Quando o status sorológico para o vírus HIV foi avaliado, encontrou-se uma maior variação de sensibilidade entre indivíduos não-HIV do que nos HIV positivos (33 – 100% vs. 58 – 81%, respectivamente), porém a especificidade manteve-se acima de 93% em todos os estudos. Fatores associados a uma maior sensibilidade incluíram realização de métodos de concentração do LCR, maiores volumes de LCR na amostra e maior prevalência local de tuberculose. Entretanto, em regiões de alta prevalência, houve uma menor especificidade, resultando em uma diferença estatisticamente significativa na acurácia do teste em relação a locais de baixa prevalência.

Já na análise do desempenho do teste em amostras de líquido pleural, as sensibilidades e especificidades combinadas foram de 50,9% (IC 95% = 39,7 – 62,8%) e 99,2% (98,2 – 99,7%), respectivamente. Novamente, a sensibilidade foi maior em regiões de alta prevalência da doença (58% vs. 38% em áreas de baixa prevalência), mas com especificidades semelhantes. A sensibilidade permaneceu baixa quando o teste foi realizado em fragmentos de tecido pleural (30,5%; IC 95% = 3,5 – 77,8%), permanecendo com alta especificidade (97,4%; IC 95% = 92,1 – 99,3%).

Em relação à detecção de resistência à rifampicina, os autores encontraram uma sensibilidade de 95% (IC 95% = 89,7 – 97,9%) e especificidade de 98,7% (IC 95% = 97,8 – 99,4%), com uma prevalência média de 12% de microrganismos resistentes nos estudos. Interessante notar que somente 2,6% das amostras foram relatadas como apresentando resultados indeterminados.

Resultados

Os autores concluem que o Xpert® MTB/RIF é uma ferramenta que pode auxiliar na confirmação do diagnóstico de tuberculose extrapulmonar. Embora a sensibilidade varie, a especificidade do teste permaneceu alta na maioria das amostras analisadas, com raros raros de falso-positivos. Além disso, Xpert® MTB/RIF mostrou boa acurácia na detecção de resistência à rifampicina, o que poderia levar ao início precoce de tratamento adequado com esquemas alternativos.

Apesar dos resultados encorajadores, ressalta-se a baixa sensibilidade em amostras de casos suspeitos de tuberculose pleural e a recomendação de que, nos casos de suspeita de tuberculose meníngea, o tratamento seja baseado no julgamento clínico e não somente nos resultados de Xpert® MTB/RIF. Para essas formas, anamnese e exame físico pormenorizados e alto nível de suspeição clínica ganham ainda mais importância na busca por um desfecho favorável.

Outros pontos de destaque:

• Entre as amostras analisadas, as com menor sensibilidade foram: sangue, líquidos peritoneal e pericárdico, e amostras pleurais, tanto líquido pleural quanto fragmentos de biópsia.

• A análise estatística encontrou maior acurácia no diagnóstico nos estudos em que houve concentração do LCR, mas nenhuma recomendação pode ser feita em relação ao volume que deve ser coletado. O guideline britânico de diagnóstico e tratamento de tuberculose em SNC, publicado em 2009, recomenda a coleta de pelo menos 6ml de LCR para análise a ser enviada especificamente para a pesquisa de tuberculose.

• Uma possível explicação para a baixa sensibilidade do teste em amostras pleurais é a baixa carga bacilar dessas formas. A OMS recomenda que tecido pleural seja o material de escolha quando se planeja usar o Xpert® MTB/RIF para o diagnóstico de tuberculose pleural, mas, pela falta de dados, os autores não conseguiram determinar a acurácia do teste nessa situação.

• A especificidade foi menor em amostras de linfonodos, mas fatores como a forma de coleta, a qualidade do material e a forma de processamento no laboratório podem ter contribuído para esse resultado. Assim, os autores recomendam cautela na interpretação dos resultados de acurácia para tuberculose ganglionar.

• Alguns estudos analisados forneceram dados sobre micobactérias não tuberculosas (MNT), com o objetivo de avaliar possíveis reações cruzadas. Das 141 amostras com crescimento de MNT, nenhuma foi positiva no Xpert® MTB/RIF, ressaltando a especificidade do teste para amostras de M. tuberculosis.

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Referências:

• Kohli M, Schiller I, Dendukuri N, Dheda K, Denkinger CM, Schumacher SG, Steingart KR. Xpert® MTB/RIF assay forextrapulmonary tuberculosis and rifampicin resistance. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 8. Art. No: CD012768.DOI: 10.1002/14651858.CD012768.pub2
• Thwaites, G, Fisher, M, Hemingway, C, Scott, G, Solomon, T, Innes, J. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. Journal of Infection 2009, (59), 167-187. doi:10.1016/j.jinf.2009.06.011