Fosfomicina e meropenem associados são eficazes no combate às pseudomonas?

Descoberta em 1969, a fosfomicina continua ganhando cada vez mais interesse no cenário mundial. Mais conhecida por seu uso no tratamento de infecções urinárias, seu amplo espectro de ação a torna uma possível arma contra bactérias resistentes. Recentemente, um estudo mostrou que a fosfomicina pode ser mais uma alternativa contra infecções por Pseudomonas aeruginosa.

A suscetibilidade de P. aeruginosa à fosfomicina é variável e comumente esse microrganismo apresenta resistência a diversas classes de antibióticos, causando infecções que muitas vezes são graves e difíceis de tratar. Estudos prévios de avaliação farmacocinética e farmacodinâmica (Pk/Pd) falharam em mostrar benefício do uso de fosfomicina como monoterapia contra esse patógeno, já que houve rápido desenvolvimento de resistência. Entretanto, uma possibilidade seria o uso combinado com outro antimicrobiano, o que ainda não havia sido analisado.

Utilizando ensaios de Pk/Pd e modelos matemáticos, os autores procuraram avaliar qual o efeito do uso combinado de fosfomicina e meropenem sobre cepas de P. aeruginosa. Os esquemas utilizados equivalem às doses de 6 g e 8 g, IV, 8/8h de fosfomicina e de 1 g a 2 g, IV, 8/8 h de meropenem. Entre os organismos utilizados no experimento, alguns eram menos suscetíveis a fosfomicina e outros menos suscetíveis a meropenem. Da mesma forma que em estudos anteriores, a monoterapia com fosfomicina, em ambas as doses, resultou na rápida seleção de bactérias resistentes. Ambas as doses de meropenem, pelo contrário, suprimiram a amplificação de resistência entre os organismos.

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Quando usadas conjuntamente, todas as combinações de doses resultaram em supressão das populações menos suscetíveis, com redução das mesmas a níveis não mensuráveis em 24 h. A contagem bacteriana total foi reduzida a níveis não mensuráveis em 6 a 8 dias de terapia dupla em 3 das 4 combinações de doses, a saber, fosfomicina 6 g, 8/8 h + meropenem 1 g, 8/8 h, fosfomicina 6 g, 8/8 h + meropenem 2 g, 8/8 h e fosfomicina 8 g, 8/8 h + meropenem 1 g, 8/8 h.

Em relação às interações entre os fármacos, a análise matemática sugere existência de sinergia, isto é, o efeito combinado de fosfomicina e meropenem seria maior do que o efeito de cada antimicrobiano somado. O mecanismo pelo qual isso ocorre permanece desconhecido, mas uma hipótese é que as drogas ajam em diferentes pontos da síntese da parede celular.

Um dos motivos pelos quais o tratamento de infecções por P. aeruginosa é desafiador é justamente o desenvolvimento de resistência, principalmente quando o inóculo bacteriano é grande, como ocorre nos casos de pneumonia associada à ventilação mecânica. Nessas situações, as taxas de emergência de resistência durante o tratamento podem chegar a 40 – 60% no caso dos carbapenemas e a aproximadamente 33% para as quinolonas.

Dessa forma, suprimir o desenvolvimento de resistência é um processo essencial para o sucesso da terapia. No estudo, todas as combinações de doses de fosfomicina e meropenem estudadas alcançaram esse objetivo, sendo que três das quatro combinações de doses conseguiram reduzir a carga bacteriana a níveis não mensuráveis.

Por tratar-se de um ensaio experimental in vitro, seus resultados não podem ser extrapolados para a prática clínica e muitos estudos ainda são necessários antes de a combinação fosfomicina + meropenem ser aprovada para o tratamento de infecções por P. aeruginosa. Contudo, os resultados divulgados mostram mais uma possibilidade no combate a essas preocupantes infecções.

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Referências:

• Drusano, GL, Neely, MN, Yamada, WM, Duncanson, B, Brown, D, Maynard, M, Vicchiarelli, M, Louie, A. The combination of fosfomycin plus meropenem is synergistic for Pseudomonas aeruginosa PA01 in a Hollow Fiber Infection Model (HFIM). Antimicrobial Agents and Chemotheraphy. Setembro 2018