COVID-19: IDSA atualiza antivirais e imunomoduladores em adultos

Apesar do controle da pandemia, casos de COVID-19 continuam a acontecer. À medida que novos medicamentos e vacinas vão sendo desenvolvidos e estudados, atualizações vêm sendo feitas em relação às recomendações do manejo da doença em seus diferentes contextos, tanto de quadros leves e moderados, quanto os casos mais graves. 

A Infectious Diseases Society of America (IDSA) lançou duas atualizações sobre o manejo de COVID-19: uma sobre o uso de antivirais nos casos leves a moderados e outra sobre o uso de dois medicamentos – baricitinibe e tocilizumabe – em casos graves e críticos. 

A primeira atualização 2025 é clinicamente relevante porque reposiciona o tratamento antiviral da COVID-19 leve a moderada em um cenário de menor letalidade, porém ainda com morbidade expressiva entre idosos e imunossuprimidos. O racional fisiopatológico permanece o mesmo: antivirais diretos atuam na fase de replicação viral e, portanto, tendem a funcionar melhor quando iniciados precocemente, antes da progressão inflamatória e da necessidade de oxigênio. 

Já a segunda atualização destaca-se porque compara diretamente duas estratégias já incorporadas ao cuidado do paciente internado com COVID-19 grave: baricitinibe e tocilizumabe. Baricitinibe é um inibidor da Janus quinase (JAK), administrado por via oral. Já o tocilizumabe é um antagonista do receptor de interleucina-6 (IL-6), com administração exclusivamente intravenosa. A hipoxemia inflamatória se relaciona à ativação de citocinas, incluindo IL-6, o que sustenta o uso desses medicamentos como imunomoduladores, que podem ser associados ao corticoide. Até o momento, não havia recomendação de escolha de um em relação ao outro. 

Como as diretrizes foram construídas 

O primeiro documento teve como objetivo atualizar recomendações para nirmatrelvir/ritonavir, remdesivir e molnupiravir em adultos com COVID-19 leve a moderada. A diretriz se baseou em revisão sistemática da literatura, com buscas em setembro de 2024, avaliação crítica segundo o método Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) e classificação da força das recomendações em forte ou condicional. O painel adotou um modelo centrado no risco basal de progressão, usando hospitalização como principal desfecho clínico. 

O segundo documento, por sua vez, é uma atualização focada da diretriz de tratamento e manejo da COVID-19 e responde a uma pergunta prática: em adultos hospitalizados com COVID-19 grave rapidamente progressiva (definida como sO2 ≤ 94% em ar ambiente, incluindo pacientes com oxigênio suplementar, e que estão piorando apesar de tratamento com corticoide) ou crítica (definida como necessidade de oxigenoterapia de alto fluxo, ventilação não invasiva, ventilação mecânica invasiva ou ECMO), já em uso de glicocorticoide sistêmico e com indicação de imunomodulação adicional, deve-se preferir baricitinibe ou tocilizumabe? A diretriz não avaliou combinações entre múltiplos imunomoduladores, como abatacepte ou infliximabe. 

Assim como na diretriz anteriormente citada, as recomendações dessa atualização foram construídas baseadas em revisão sistemática da literatura e na metodologia GRADE. A busca, realizada em fevereiro de 2025, incluiu 1 ensaio clínico randomizado e 12 estudos não randomizados em adultos hospitalizados. O painel ponderou benefícios, danos, risco de viés, imprecisão e aplicabilidade clínica, resultando em recomendação condicional com baixa certeza da evidência. 

Principais recomendações 

Na prática, o nirmatrelvir/ritonavir passa a ser a primeira opção para pacientes ambulatoriais de alto risco para evolução para casos graves, com recomendação forte e evidência moderada. Também pode ser considerado em pacientes de risco intermediário, após decisão compartilhada, mas não deve ser usado rotineiramente em pessoas sem fatores de risco. O remdesivir intravenoso por três dias é recomendado em casos de alto risco (evidência moderada) e sugerido para risco intermediário, sobretudo quando interações medicamentosas inviabilizam o esquema oral. O molnupiravir fica restrito a adultos de alto risco sem alternativas terapêuticas viáveis, devido ao benefício modesto e a preocupações reprodutivas e teóricas de mutagênese (baixa certeza de evidência). Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose. 

Para adultos com COVID-19 grave rapidamente progressiva ou crítica que necessitem de imunomodulador adicional, a principal orientação é adicionar baricitinibe ou tocilizumabe aos corticosteroides sistêmicos, sem evidência robusta de superioridade entre os fármacos. O ensaio randomizado sugeriu menor mortalidade em 28 dias com baricitinibe, mas com intervalo de confiança compatível com ausência de efeito. Estudos observacionais não mostraram diferença relevante em mortalidade, embora baricitinibe possa reduzir progressão para ventilação mecânica e eventos adversos graves (eventos cardíacos, sangramentos maiores, choque séptico, trombocitose, consolidação pulmonar lobar e eventos trombóticos). 

Consideram-se como fatores associados a alto risco de progressão:  

Condições de saúde	Terapias
Idade ≥ 75 anos	Agentes depletores de células B nos últimos 12 meses (ex: rituximabe, ofatumumabe, ocrelizumabe)
Menos de 1% de células B periféricas nos últimos 6 meses	Terapia com CAR-T nos últimos 12 meses
Agamaglobulinemia congênita	Abatacepte
Doença do enxerto vs. hospedeiro	Inibidores de tirosina quinase (ex: ibrutinibe, acalabrutinibe)
Neoplasia hematológica em tratamento	Corticoides em altas doses (≥ 20 mg de prednisona ou equivalente por ≥ 4 semanas)
Infecção pelo HIV com contagem de linfócitos T-CD4 < 200 células/mm³	Derivados de antraciclinas
Outras imunodeficiências primárias graves
Transplante de órgãos sólidos
Tumor sólido em vigência de terapia imunossupressora
Transplante de células-tronco há < 2 anos

 Consideram-se como fatores associados a risco intermediário de progressão: 

Condições de saúde		Terapias
Idade 65 a 74 anos	Doença renal em estágio terminal	Anti-IL-6
Doença cardiovascular ateroesclerótica	Insuficiência cardíaca	Anti-IL-12 e 23
Asma	Infecção pelo HIV > 200 células	Corticoides 10 – 20 mg por ≥ 4 semanas
Cardiomiopatia	Doença inflamatória intestinal
Doença vascular cerebral	Condições de saúde mental
Doença hepática crônica ou cirrose	Obesidade
Doença pulmonar crônica	Doença de Parkinson
Demência	Inatividade física
Diabetes mellitus	Gestação (atual ou nas últimas 6 semanas)
Síndrome de Down	História de tabagismo
Tumor sólido em terapia imunossupressora por > 12 meses	Tuberculose

O que mudou e principais limitações 

A principal mudança em relação às versões anteriores é a adoção explícita de uma estratégia guiada por estratificação de risco, refletindo a era Ômicron e a maior imunidade populacional. Assim, o painel desencoraja o uso rotineiro de antivirais em pacientes sem fatores de progressão. Metodologicamente, a diretriz é consistente, mas há limitações relevantes: poucos eventos em vários ensaios, estimativas frágeis, heterogeneidade entre populações, parte da evidência oriunda de períodos pré-Ômicron e incerteza na quantificação do risco em grupos intermediários. 

Para a segunda diretriz, em relação às versões anteriores, a novidade é a comparação direta entre baricitinibe e tocilizumabe, já que a diretriz antes tratava cada agente contra ausência de uso. A consistência metodológica é adequada, mas limitada por ter um único ensaio aberto, poucos eventos e múltiplos estudos observacionais com possibilidade de confundimento residual.

Impacto prático 

O impacto prático é direto: testar cedo, estratificar risco e tratar rapidamente quem realmente pode se beneficiar. Em ambulatório, vale priorizar nirmatrelvir/ritonavir em até cinco dias do início dos sintomas, revisar interações e função renal antes da prescrição e recorrer ao remdesivir quando o perfil farmacológico impedir o uso oral; molnupiravir deve ser exceção. Para plantão, enfermaria ou pronto atendimento, a mensagem é simples: gravidade clínica define elegibilidade, mas o benefício do antiviral depende sobretudo de risco basal e tempo de início. 

Para casos graves em progressão rápida, na prática, a escolha dos medicamentos utilizados deve considerar via de administração, possibilidade de administração de medicamentos por via oral/enteral, função renal, logística institucional e disponibilidade. Para ambulatório, a recomendação tem pouco impacto; para enfermaria, UTI e plantão, a mensagem é objetiva: se houver indicação de imunomodulação adicional ao corticoide, qualquer uma das opções é aceitável, sem extrapolar superioridade clínica definitiva.