Covid-19 em imunossuprimidos – parte I: como a doença age em receptores de transplante de órgãos?

Sabe-se que algumas condições estão associadas com um maior risco de desenvolvimento de doença grave por SARS-CoV-2 (coronavírus causador da Covid-19). A Organização Mundial de Saúde (OMS) aponta determinadas comorbidades, como neoplasias, doença renal crônica, DPOC, imunossupressão, obesidade, cardiomiopatias, DM 2 e anemia falciforme, como relacionadas a maior possibilidade de doença grave de forma independente da idade, enquanto outras, como asma, DM 1, gestação, doença cerebrovascular e hipertensão, podem estar associadas a um maior risco.

Covid-19 em imunossuprimidos

Embora a imunossupressão seja colocada entre as condições relacionadas a maior risco de pior evolução, poucos dados na literatura estão disponíveis sobre o comportamento da infecção por SARS-CoV-2 nessa população. Além disso, diversas condições podem, por mecanismos diferentes, levar a estados de imunocomprometimento, e, portanto, diferentes formas de imunossupressão podem estar relacionadas a diferentes graus de risco.

Indivíduos submetidos a transplantes de órgãos sólidos são imunossuprimidos pelo uso de medicamentos utilizados com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de rejeição ao órgão transplantado. O grau de imunossupressão pode variar com o tipo de transplante, do tempo decorrido do procedimento e das drogas utilizadas.

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A maior parte das evidências em relação ao comportamento da infecção por SARS-CoV-2 em receptores de órgãos sólidos é derivada de relatos e séries de casos, editoriais e estudos de coorte, com notada ausência de estudos com desenhos mais robustos, como ensaios clínicos randomizados.

Características e apresentação clínica

Alguns trabalhos de coorte descreveram as características e a apresentação clínica inicial de pacientes transplantados de órgãos sólidos.

Um estudo retrospectivo realizado em dois centros de referência de transplantes nos EUA publicou resultados referentes a pacientes diagnosticados com Covid-19 por meio de RT-PCR. O curso da doença foi dividido em leve (pacientes ambulatoriais), moderado (hospitalização em enfermaria) ou grave (necessidade de CTI, VM ou morte).

Durante o período das três semanas iniciais da epidemia na cidade de Nova Iorque, foram identificados, nos dois centros, 90 pacientes com infecção por SARS-CoV-2, sendo 51% receptores de transplante de rim, 19% receptores de pulmão, 14% de fígado, 10% receptores de coração, 3% de transplante duplo coração-rim, 1% de transplante fígado-rim e 1% rim-pâncreas. A média de tempo entre o transplante e o diagnóstico de Covid-19 foi de 6,64 anos, mas 3% estavam no primeiro mês e 14%, no primeiro ano pós-transplante.

Desses pacientes, 24% apresentaram doença leve, 46% apresentaram doença moderada e 30%, doença grave. Pacientes mais graves tinham maior probabilidade de também terem hipertensão e neoplasia ativa, além de serem mais velhos, mas outras comorbidades associadas a maior risco de pior evolução não diferiram entre os que tiveram doença leve ou moderada e os que apresentaram doença grave. Não houve correlação entre o tipo de transplante e a gravidade da doença.

Os sintomas mais comuns foram febre (70%), tosse (59%), dispneia (43%), diarreia (31%), fadiga (28%) e mialgia (24%). A presença de dispneia foi o único sintoma associado à presença de doença grave de forma significativa. Entretanto, os autores destacam a alta prevalência de diarreia, considerada como manifestação atípica de Covid-19.

Uma análise prospectiva de uma coorte europeia de pacientes que foram submetidos a transplante de fígado (Bechetti et al., 2020) também avaliou a apresentação clínica da infecção por SARS-CoV-2, com achados semelhantes.

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Dos 57 pacientes incluídos na análise, 19% estavam no primeiro ano pós-transplante, enquanto 37% possuíam mais de 10 anos do procedimento. A maioria dos participantes apresentava alguma comorbidade concomitante: 56% possuíam hipertensão arterial, 37%, DM, 27%, doença renal crônica, 23%, doença respiratória e 9% apresentavam neoplasia ativa. Doenças cardiovasculares foram mais frequentes em pacientes com mais tempo de transplante.

Os sintomas mais comuns foram febre (79%), tosse (55%), dispneia (46%), fadiga ou mialgia (56%), sintomas gastrointestinais (33%) e anosmia ou disgeusia (7%). Os pacientes com sintomas gastrointestinais geralmente apresentaram-se com mais de um sintoma, sendo diarreia o mais frequente (28%). Outros sintomas inespecíficos relatados incluíram perda de apetite, cefaleia e dor de garganta.

Febre e dispneia foram mais frequentes nos pacientes com mais de dez anos de transplante, enquanto febre e tosse foram significativamente menos prevalentes nos pacientes com menos de um ano de transplante.

Desfechos clínicos e mortalidade

Para desfechos clínicos, o primeiro estudo analisa somente os pacientes hospitalizados, portanto, os que, por definição, apresentaram doença moderada e/ou grave: 19% não precisaram de suporte ventilatório, enquanto 35% necessitaram de ventilação mecânica. Nenhum paciente necessitou de ECMO e não houve registro de complicações tromboembólicas ou rejeição ao enxerto depois do diagnóstico de infecção por SARS-CoV-2.

A taxa de mortalidade foi de 18% avaliando todos os 90 pacientes, 24% no grupo dos pacientes hospitalizados e 52% nos pacientes que necessitaram de internação em CTI. A comparação com pacientes com Covid-19 não transplantados e que necessitaram de hospitalização mostrou que os pacientes transplantados dessa coorte apresentaram maiores taxas de doença grave (39% vs. 6,1%) e de mortalidade (24% vs. 1,4-4,3%).

Uma revisão sistemática realizada por Nacif et al. (2020) avaliou 24 artigos publicados sobre o tema, compreendendo receptores de transplante de fígado (11 artigos) e rim (14 artigos), além de 1 artigo com transplante duplo fígado-rim. A taxa de mortalidade encontrada foi de 25,64% na população geral de transplantados e de 52,94% em pacientes com mais de 60 anos.

Na mesma revisão, foram incluídos dados de 16 receptores de fígado, tanto adultos quanto crianças. A taxa de mortalidade foi de 37,5%, sendo 59 anos a idade do paciente mais jovem a evoluir para óbito. Em relação a transplante de rim, foi encontrada a descrição de 23 casos. A taxa de mortalidade nessa subpopulação foi de 17,4%, com todos os pacientes que morreram apresentando mais de 70 anos.

Na coorte europeia de transplantados de fígado, dos 57 pacientes avaliados, 54% receberam oxigenoterapia de suporte, com 7% necessitando de ventilação mecânica. No geral, 28% dos pacientes foram tratados de forma ambulatorial, enquanto 72% foram hospitalizados, sendo 10% admitidos em CTI em algum momento. Dezenove por cento evoluíram para SARA.

A taxa de mortalidade geral foi de 12%, aumentando para 17% entre os pacientes hospitalizados. Diferente dos estudos anteriores, essa taxa de mortalidade foi considerada semelhante à da população geral com Covid-19 hospitalizada, estimada em 15-22%.

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Manejo de imunossupressão

A política de ambos os centros nova-iorquinos era no geral, de reduzir moderadamente a imunossupressão dos pacientes, com ênfase em diminuir ou parar antimetabólitos, como micofenolato e azatioprina, o que aconteceu em 88% dos pacientes avaliados no estudo em questão. Sete por cento dos pacientes tiveram a dose de corticoides e 18%, de inibidores de calcineurina, diminuída ou interrompida.

Conduta semelhante foi adotada nos receptores de transplante de fígado avaliados por Bechetti et al. Redução de imunossupressão foi realizada em 39% dos pacientes, enquanto 7% tiveram todos os imunossupressores interrompidos. Antimetabólitos foram as drogas mais frequentemente descontinuadas e inibidores de calcineurina, as que mais frequentemente foram reduzidas.

O consenso da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomenda que, em pacientes transplantados de fígado imunossuprimidos com diagnóstico de Covid-19, considere-se reduzir a dose de prednisona, mantendo uma dose suficiente para evitar insuficiência adrenal, reduzir as doses de azatioprina ou micofenolato, principalmente na presença de linfopenia, febre ou piora de pneumonia, e reduzir, mas não interromper, a dose de inibidores de calcineurina, principalmente na presença de linfopenia, febre ou piora de pneumonia. As recomendações da Sociedade Britânica de Transplantes, em conjunto com a The Renal Association, são semelhantes.

Mensagens práticas

• Na maioria das coortes descritas, pacientes receptores de transplantes de órgãos sólidos apresentaram maiores taxas de doença grave e de mortalidade do que as descritas para pacientes não transplantados;
• Além da imunossupressão, receptores de órgãos sólidos frequentemente apresentam outras comorbidades associadas a maior risco de doença grave por SARS-CoV-2, como doenças cardiovasculares e neoplasias em atividade;
• Assim como na população geral, maior idade foi um fator importante para mortalidade nos pacientes transplantados com diagnóstico de Covid-19;
• Sintomas típicos de Covid-19 foram os mais frequentes também entre os transplantados de órgãos sólidos, como febre, tosse e dispneia. Entretanto, sintomas gastrointestinais, especialmente diarreia, foram muito prevalentes nessa população;
• Em geral, pacientes com doença leve e manejo ambulatorial não sofreram alteração no esquema imunossupressor, enquanto o mesmo foi reduzido ou interrompido naqueles com evolução mais grave, o que está de acordo com as recomendações de sociedades internacionais de transplante. Antimetabólitos, como micofenolato, foram as drogas preferencialmente reduzidas.

Referências bibliográficas:

• CDC. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). People at Increased Risk. Disponível em: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html
• Pereira MR, Mohan S, Cohen DJ, et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: Initial report from the US Epicenter. Am J Transplant. 2020;20:1800–1808. https://doi.org/10.1111/ajt.15941
• Becchetti C, Zambelli MF, Pasulo L, et al. COVID-19 in an international European liver transplant recipient cohort. Gut 2020;0:1–9. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321923
• Nacif LS, Zanini LY, Waisberg DR, Pinheiro RS, Galvão F, Andraus W, et al. COVID-19 in solid organ transplantation patients: A systematic review. Clinics. 2020;75:e1983 DOI: 10.6061/clinics/2020/e1983
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• British Transplantation Society. Guidance on the management of transplant recipients diagnosed with or suspected of having COVID-19. Disponível em: https://bts.org.uk/wp-content/uploads/2020/04/Clinical-management-of-transplants-and-immunosuppression-updated-24th-April-FINAL.pdf