Validação do POD24 como variável independente de sobrevida no linfoma folicular

O linfoma folicular (FL) é o linfoma não-Hodgkin de curso indolente mais frequente na população adulta, e geralmente apresenta desfechos favoráveis após tratamento de primeira linha. No entanto, alguns subgrupos de pacientes têm um curso clinicamente variável e experimentam múltiplas recidivas, transformação para uma histologia mais agressiva ou progressão precoce da doença.  

A recidiva precoce do FL, definida como recorrência ou progressão da doença dentro de 24 meses do tratamento de primeira linha (POD24), foi observada em aproximadamente 20% dos pacientes que recebem quimioterapia de primeira linha, e está associada a resultados particularmente ruins.  

Os preditores clínicos e biológicos do POD24 estão sendo estudados e ainda não há recomendação específica para basear a terapia de primeira linha ao risco de progressão. Dadas essas limitações, Casulo e colaboradores optaram por investigar se existem fatores clínicos associados ao paciente que possam ser identificados no momento do diagnóstico e que auxiliem o médico assistente a identificar pacientes com alto risco de progressão precoce. 

Métodos 

Foram analisados de maneira retrospectiva dados individuais de 5.225 pacientes diagnosticados com Linfoma Folicular e virgens de tratamento, incluídos em 13 ensaios clínicos randomizados, multicêntricos e internacionais. Esses pacientes pertencem às eras pré e pós-rituximabe em primeira linha para o tratamento desta patologia. A maioria dos pacientes (62,5%) recebeu antraciclinas e rituximabe (53,2%).  

Modelos de regressão logística foram utilizados para avaliar a associação entre o escore de risco ‘Folicular Lymphoma International Prognostic Index’ (em inglês – FLIPI), sexo, nível de β2-microglobulina (B2M) e performance status (PS) com o POD24. A regressão de Cox foi utilizada para determinar a associação da variável ‘POD24’, como uma covariável dependente do tempo, e a sobrevida global (SG) subsequente. 

Resultados 

Um modelo de regressão logística multivariável indicou que ser do sexo masculino (odds ratio [OR] 1,30; intervalo de confiança [IC] de 95%, 1,14 a 1,47; P < 0,01), ter PS ≥2 (OR 1,63; IC de 95%, 1,27 a 2,10; P < 0,01) e um escore de risco intermediário (escore de risco FLIPI-2; OR 1,58; IC de 95%, 1,28 a 1,94; P < 0,01) ou alto risco (3-5; OR 2,94; IC de 95%, 2,41 a 3,59; P < 0,01), em comparação com um escore de baixo risco (0 ou 1), foram associados a um aumento do risco de progressão em 24 meses.  

Um nível basal elevado de B2M (≥3 mg/L; OR 1,43; IC de 95%, 1,19 a 1,70; P < 0,01) também foi associado a um aumento do risco de progressão em 24 meses, avaliando-se dados de 9 estudos (n = 3046) que incluíram níveis de B2M no início do estudo. Parece que a adição do rituximabe ao esquema de primeira linha não interferiu com os parâmetros associados a pior prognóstico, apesar do estudo não ter força estatística suficiente para diferenciação do impacto das variáveis entre os diversos esquemas de tratamento. No entanto, quando os estudos avaliados envolviam pacientes randomizados para tratamento de manutenção com o rituximabe, a adição do anti-CD20 foi associada a um risco de progressão antes de 24 meses (OR 0,39; IC 95%, 0,30 a 0,52; P < 0,01). 

As variáveis PS e FLIPI foram utilizadas como fatores de estratificação no modelo de regressão de Cox para verificar associação entre POD24 e sobrevida global. No modelo de Cox tempo-dependente, ajustado para sexo e estratificado por PS e FLIPI, a variável POD24 foi associada a uma SG inferior (razão de risco [HR] 4,85; IC 95%, 4,32 a 5,45; P < 0,01). Os dados apresentados se aplicam a pacientes que receberam quimioterapia de indução com/sem rituximabe ou apenas rituximabe. 

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Conclusão 

Esta análise de mais de 5000 pacientes com LF, incluídos em 13 ensaios clínicos prospectivos, é a maior coorte até o momento em que a progressão precoce foi validada como um indicador robusto de sobrevida inferior em pacientes com LF. Identificamos o sexo masculino, PS ruim, escore FLIPI alto e nível basal elevado de B2M como preditores de progressão precoce ou óbito.  

Embora não possamos estabelecer recomendações a partir desses achados, principalmente em relação ao tratamento estratificado ou adaptado aos fatores de risco do paciente, entendemos que aqueles com características clínicas e laboratoriais que denotam pior prognóstico e aptos a receberem esquemas de quimioterapia à base de antraciclinas ou bendamustina associados ao rituximabe, assim devem ser tratados.