Síndrome de Leaky Gut: suspeita clínica e o papel dos probióticos

O termo permeabilidade intestinal relaciona-se à função de barreira exercida pelo epitélio do intestino e se traduz pela propriedade em permitir a passagem de moléculas do lúmen intestinal para o interstício através do mecanismo de difusão não mediada, independente do gradiente de concentração ou de pressão e sem a assistência de um sistema carreador bioquímico passivo ou ativo. A função de barreira exercida pelo epitélio intestinal é dinâmica, pois se altera temporariamente por diversos fatores, como: estresse hiperosmolar, efeito de doenças, drogas, citocinas e hormônios. O resultado dessa alteração é uma maior permeação de antígenos à mucosa intestinal, que podem desencadear ou mesmo perpetuar processos inflamatórios. A adequada manutenção da integridade epitelial, através das junções firmes ou zônulas ocludentes, exerce papel fundamental contra a patogenicidade exercida por bactérias, toxinas e outras moléculas, as quais podem funcionar como antígenos.

Afinal, o que é Leaky Gut?

A disfunção da barreira epitelial (especialmente a ruptura de junções firmes) leva a uma maior permeabilidade intestinal, um estado patológico denominado síndrome do intestino permeável (Leaky Gut). A translocação de micróbios comensais para o corpo perturba a homeostase imunológica e induz inflamação sistêmica. Atualmente, diversos estudos demonstram uma clara correlação entre a permeabilidade intestinal e doenças gastrointestinais e extraintestinais, como doença inflamatória intestinal, doença celíaca, autismo, doenças autoimunes hepáticas, diabetes tipo 1 e obesidade.

Zonulina e a síndrome de intestino permeável

A zonulina é um proteína sintetizada por células intestinais e hepáticas, atuando como um biomarcador para a hiperpermeabilidade intestinal. Ela é uma moduladora fisiológica das junções estreitas intercelulares e está diretamente envolvida na passagem de macromoléculas, no equilíbrio da resposta imune e tolerância.

A teoria mais aceita atualmente é de que uma desregulação na via da zonulina, em geneticamente predispostos, resultaria em permeabilidade intestinal aumentada, com consequente desenvolvimento de distúrbios autoimunes e inflamatórios passagem de antígenos bacterianos presentes na luz intestinal. Dessa forma, a melhora da função de barreira exercida pela mucosa implicaria na redução à permeação de antígenos com diminuição da reação inflamatória.

Quais são os sintomas do intestino permeável?

Em geral, o aumento da permeabilidade intestinal se associa a diversos sintomas, com destaque para:

• Diarreia crônica, constipação e distensão abdominal;

• Deficiências nutricionais;

• Fadiga/Adinamia;

• Cefaleia;

• Dificuldade de concentração;

• Alterações de pele, como acne, erupções cutâneas ou eczema;

• Dores articulares.

Algumas condições são relacionadas à síndrome do intestino permeável, como:

• Doença celíaca

• Doença inflamatória intestinal

• Urticária

• Acne

• Atopias

• Doença articular inflamatória/artrite

• Infecções intestinais

• Insuficiência pancreática

• Eczema

• Psoríase

• Alergias e sensibilidades alimentares

• Disfunção hepática

• Artrite reumatoide

• Síndrome do intestino irritável

Abordagem clínica

Mensurar a permeabilidade intestinal é um grande desafio, visto que diversos fatores fisiológicos estão envolvidos nesse processo. Até então, não há um exame complementar padronizado para diagnóstico na prática clínica. No entanto, a avaliação da permeabilidade intestinal é amplamente estudada em pesquisas clínicas. Um dos métodos mais utilizados é a quantificação da taxa de excreção urinária de uma macromolécula (lactulose) e uma micromolécula (manitol) por cromatografia líquida de alta performance.

Dieta, probióticos e síndrome do intestino permeável

Diversas terapias estão em desenvolvimento para melhora da saúde e integridade da barreira intestinal, no entanto, atualmente os tratamentos direcionados às condições de base do paciente, são mais eficazes do que as direcionadas à barreira intestinal de forma direta.

O impacto da dieta na permeabilidade intestinal já é conhecido. A fibra alimentar atua como um nutriente protetor da barreira intestinal e contribui para a manutenção da microbiota saudável por meio dos ácidos graxos de cadeia curta e da IL-18. Em contraste, as gorduras provavelmente promovem um aumento na permeabilidade epitelial. Logo, uma dieta rica em fibras e com baixo teor de gorduras auxilia na regulação da permeabilidade intestinal.

Sobre os probióticos, muito se sabe que eles podem ser usados ​​para manter a homeostase intestinal e tratar de forma adjuvante vários distúrbios gastrointestinais. Em relação à síndrome do intestino permeável, evidências crescentes apoiam que alguns componentes derivados de probióticos, como bacteriocinas, ácidos lipoteicóicos, proteínas da camada superficial e proteínas secretadas, têm um papel protetor na função de barreira intestinal, sendo esses componentes denominados de pós-bióticos.

Acredita-se que o Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®), seja um dos probióticos que atua como substrato para produção da proteína HM0539. Essa proteína exibe um potente efeito protetor na barreira intestinal, associado a um aumento na expressão de mucina intestinal e na prevenção contra a lesão da barreira intestinal induzida por lipopolissacarídeo ou fator de necrose tumoral α, incluindo regulação negativa da mucina, zônula ocludente-1 e rompimento da integridade intestinal. Em modelo experimental, Han e colaboradores demonstraram que o LGG® é capaz de atenuar a disfunção da barreira intestinal mediada por interferon gama em enterócitos humanos, normalizando a expressão de ocludina e zônula ocludente-1 nas junções firmes. Em modelo animal de sepse, os níveis de citocinas inflamatórias foram reduzidos em camundongos sépticos pré-tratados com LGG, os quais apresentaram ainda aumento da expressão de proteínas de junções firme e melhora da sobrevida, comparativamente a camundongos controle. Essas evidências destacam o potencial do LGG® como terapia adjuvante para a síndrome do intestino permeável.

Conclusões

A microbiota comensal tem influência regulatória crítica na função da barreira epitelial. Enquanto a síndrome do intestino permeável mediada por disbiose inicia uma resposta inflamatória e se associada a diversas patologias, alguns produtos microbianos, como aqueles produzidos pelo LGG®, reforçam a integridade das junções firmes e podem reverter o aumento da permeação intestinal. Novos estudos são necessários para avaliação de probióticos nessa condição clínica.