Qual a melhor terapia no paciente com doença de Crohn falhado à anti-TNF?

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal que necessita de diagnóstico precoce e tratamento adequado dentro de uma janela de oportunidade, a fim de promover remissão clínica, laboratorial e endoscópica, evitando danos intestinais. As terapias biológicas vêm evoluindo consideravelmente. Sabe-se que, apesar de boa eficácia, o uso de anti-TNF apresenta perda de resposta primária em aproximadamente 1/3 dos pacientes e perda de resposta secundária em até 45% dos casos.

Os outros biológicos disponíveis incluem o anti-integrina alfa-4/beta-7 vedolizumabe (VDZ) e o anti IL12/IL23 ustequinumabe (UST). Frente a um paciente falhado a anti-TNF, fica a dúvida de qual melhor terapia. Uma metanálise não mostrou diferença significativa na remissão livre de esteroides durante a indução, porém demonstrou superioridade do UST após um ano de tratamento (OR 1,56, IC 95% 1,23–1,97). Todavia, faltavam estudos comparativos entre as drogas. O estudo ONALI trata-se de um estudo de vida real comparando a eficácia de UST e VDZ em pacientes com DC ativa falhados a anti-TNF.

Métodos

Estudo do tipo coorte, retrospectivo, observacional, de vida real, envolvendo 20 centros italianos de referência em DII. Foram incluídos pacientes com DC falhados à anti-TNF, que receberam uma terapia de segunda linha com UST ou VDZ de acordo com o padrão clínico de atendimento. Os dados demográficos, características da doença e terapias anteriores foram avaliados através de registros em prontuário.

A atividade clínica da doença foi avaliada através do índice de Harvey-Bradshaw (HBI) no início e nas semanas 26 e 52 (aproximadamente três semanas. Para avaliação objetiva, foram realizados ileocolonoscopia ou imagem de delgado dentro de três meses antes do início do tratamento e em um ano de terapia (±3 meses). Calprotectina fecal (CF) e proteína C-reativa (PCR) foram registrados no início e nas semanas 26 e 52, quando disponíveis. Além disso, foram coletados dados de efeitos colaterais e eventos adversos.

As doses realizadas seguiram a prática padrão:

• UST 6 mg/kg IV na indução, seguido de manutenção com 90 mg SC a cada 12 ou 8 semanas;
• VDZ 300 mg IV em 0, 2 e 6 semanas para a indução e a cada 8 ou 4 semanas como manutenção.

Desfecho primário:

• Resposta clínica na semana 26, definida como a redução de HBI ≥ 3 pontos quando comparado com o valor basal ou HBI < 5 se HBI ≤ 7 no valor basal.

Desfechos secundários:

• Resposta clínica na semana 52;
• Remissão clínica e remissão clínica sem esteroides nas semanas 26 e 52;
• Remissão endoscópica ou em exames de imagem na semana 52.

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Resultados

Foram avaliados todos os registros clínicos de pacientes com doença de Crohn em acompanhamento em 20 centros italianos no período entre janeiro de 2016 a dezembro de 2020. Dentre eles, 593 pacientes em uso de VDZ ou UST como segunda linha, após falha a anti-TNF. Foram excluídos 123 pacientes por dados incompletos ou doença clinicamente inativa.

Dessa forma, 470 pacientes preencheram os critérios de inclusão:

• 239 pacientes (50,9%) foram tratados com UST;
• 231 pacientes (49,1%) foram tratados com VDZ.

Houve diferença significativa em relação a idade dos pacientes (mediana de 41 anos [IQR 32,5–42] UST vs 47 anos [IQR 37–59] VDZ; P = 0,0004), manifestações extra intestinais (42,7% UST vs 10,3% VDZ; P = 0,001) e uso de esteroides (31,4% UST vs 49,4% VDZ; P < 0,0001) no início do estudo. No entanto, as características basais dos pacientes foram equilibradas e as diferença padronizada entre os dois grupos foi menor que 0,1 para todas as variáveis incluídas.

Na semana 26, as taxas de resposta clínica (UST 60,1% vs VDZ 65,4%), remissão clínica (UST 42,1% vs VDZ 44,8 %) e remissão livre de esteroides (UST 38,3% vs VDZ 40,7%) foram semelhantes e sem diferenças estatisticamente significativas.

Na semana 52, as taxas de resposta clínica também foram semelhantes entre os grupos (UST 64,6% vs VDZ 68,4%). Porém, as taxas de remissão clínica (UST 42,5% vs VDZ 55,5%, OR 1,69, IC 95% 1,13–2,52, P = 0,010) e remissão livre de esteroides (UST 40,6% vs 51,1% VDZ, OR 1,53, IC 95% 1,02–2,28, P = 0,038) foram maiores nos pacientes tratados com VDZ.

Não houve diferença estatisticamente significativa na melhora de padrões bioquímicos, incluindo PCR e CF e padrões objetivos, incluindo colonoscopia e exames de imagem para avaliação de delgado.

Após uma análise de regressão multivariada, foram identificados alguns fatores inversamente associados à taxa de remissão livre de esteroides na semana 52:

• Grupo em uso de UST: uso de imunomoduladores, atividade basal de doença moderada a grave e cirurgia prévia devido à DC;
• Grupo em uso de VDZ: atividade basal da doença moderada a grave.

Em relação a eventos adversos, excetuando-se agravamento da doença, houve relatos em 14 pacientes (5,9%) no grupo UST e 15 pacientes (6,2%) no grupo VDZ. Apenas dois pacientes apresentaram eventos adversos graves, sendo um do grupo UST (abscessos abdominais) e um do grupo VDZ (sepse relacionada a infecção de cateter venoso central), ambos resolvidos.

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Mensagens práticas

Ainda são necessários mais estudos para avaliar se há benefício na escolha de VDZ ou UST em pacientes com doença de Crohn falhados à anti-TNF. Estudos prévios eram contraditórios, alguns demonstrando discreta melhora na remissão clínica com UST, todavia tinham limitações de serem estudos pequenos e sem avaliação objetiva bem definida. Esse estudo, demonstrou superioridade do VDZ em induzir remissão clínica, todavia as respostas objetivas e a remissão foram semelhantes entre os grupos.

Dessa forma, são necessários estudos prospectivos, com boa padronização das escalas de respostas clínicas, laboratoriais e endoscópicas, a fim de definir se há benefício de usar uma medicação em detrimento à outra, nesse grupo de pacientes falhados à anti-TNF.