Impacto da microbiota intestinal no tratamento com inibidores de checkpoint imune

Já há alguns anos temos indícios de que a resposta ao uso de inibidores de checkpoint imune (ICI) depende de vários fatores, dentre eles a microbiota intestinal. 

Os principais inibidores utilizados atualmente, anti-PD-L1, anti-PD-1 e anti-CTLA4, agem de maneira semelhante através do bloqueio das vias inibitórias geradas pelas células neoplásicas. Levando-se em consideração a atuação da microbiota intestinal na manutenção da homeostase através da interação com o sistema imune, alguns estudos já demonstraram que a composição dessa microbiota pode vir a ser um marcador de resposta ao tratamento com imunoterapia, assim como influenciar essa resposta.  

O estudo

O propósito desse estudo foi avaliar os 100 artigos mais citados sobre esse assunto, com predominância de pesquisas em oncologia, utilizando palavras-chave como “gut microbiota,” “immunotherapy,” “efficacy,” e “cancer.” 

A partir do banco de dados Web of Science Core Collection (WoSCC) foram selecionados os 100 artigos mais citados que abordavam a avaliação da microbiota intestinal no tratamento com imunoterapia, principalmente no campo da oncologia.  

Os autores destacaram cinco principais direcionamentos de pesquisa nesse tema, sendo eles: o impacto da composição e diversidade da microbiota na eficácia do tratamento com ICI; a relação entre composição de microbiota e os efeitos adversos imunomediados; a investigação de como a microbiota afeta o mecanismo de ação dos ICI; o papel de intervenções na microbiota e o impacto gerado no tratamento e a potencial utilização do uso de microbiota intestinal como biomarcador preditivo de resposta. 

A relação entre composição da microbiota intestinal e a eficácia ao tratamento com ICI foi avaliada no estudo conduzido por Taiki Hakozaki e colaboradores, que trouxe como conclusão de que o uso de antibióticos em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células reduz a efetividade de ICI, ou no estudo publicado por Jindong Zhang e colaboradores, que mostraram que o transplante de microbiota fecal pode aumentar a expressão de IL-25, um imunomodulador.  

A influência dessas bactérias nos efeitos adversos ao tratamento com ICI foi relatada por vários pesquisadores, entre eles Zhaozhen Wu, que correlacionou os efeitos adversos apresentados por pacientes em tratamento com anti-PD-1 e quimioterapia ao tipo de bactéria presente no paciente.  

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Quanto à interferência no mecanismo de ação, Yuting Lu e colaboradores sugeriram que determinadas bactérias e seus metabólitos podem ser capazes de interagir com células imunes, alterando o microambiente tumoral e, dessa forma, a eficácia ao tratamento. 

O impacto de intervenções direcionadas a essas bactérias foi discutido principalmente por Derosa e colaboradores, que abordou a importância da liberação por parte dessas bactérias de produtos metabólicos como ácidos graxos de cadeia curta, que podem regular a função de células T e dendríticas, afetando a eficácia ao tratamento.  

Por último, é destacado o potencial da microbiota intestinal como biomarcador para predizer resposta a esse tratamento, com necessidade de mais estudos prospectivos para direcionar essa indicação.  

Os pesquisadores reforçaram a importância de colaboração multidisciplinar, com especialistas em microbiologia, imunologia, oncologia e tecnologias modernas para melhor entendimento desses mecanismos de ação.  

Destacaram também que a manipulação dessas bactérias pode vir a ser um campo para novas estratégias de tratamento, promovendo terapias mais personalizadas e efetivas, levando-se em consideração as dificuldades e fatores confundidores envolvidos nessa abordagem, como influência de fatores ambientais, de estilo de vida e características genéticas do hospedeiro.