HDA em cirróticos: Há espaço para o ácido tranexâmico (ATX)? 

A doença hepática crônica avançada (DHCA) e a hipertensão portal clinicamente significativa (HPCS) trazem consigo a propensão ao fenômeno da hiperfibrinólise, em que a degradação enzimática acelerada do coágulo de fibrina pode agravar os quadros de hemorragia digestiva alta (HDA). A HDA é um diagnóstico sindrômico e, ao mesmo entre os cirróticos, ao contrário do que se imagina, não está, necessariamente, atrelada à hipertensão portal, como exposto na tabela abaixo.  

Causas de hemorragia digestiva alta em cirróticos
Relacionadas com hipertensão portal	Não relacionadas com hipertensão portal
Varicoso; Pós-ligadura; Gastropatia hipertensiva portal;  GAVE.	Esofagite; Mallory-Weiss; Doença ulcerosa péptica.

Em RCT publicado em agosto/2024 na revista Hepatology, por Kumar e colaboradores, foi avaliada a eficácia e segurança do ácido tranexâmico (ATX), um agente antifibrinolítico, na HDA entre cirróticos Child-Pugh-Turcotte B ou C, uma descompensação aguda que implica em mortalidade de até 30% em 6 semanas.  

Em 4 meta-análises pregressas, realizadas entre 2012 e 2022, a evidência para o uso do ATX na HDA foi considerada inconclusiva, e o medicamento, aparentemente, não se associa a benefício clínico. Contudo, a população cirrótica, particularmente susceptível à hiperfibrinólise, havia sido subrepresentada e não adequadamente estadiada, apontando para uma lacuna a ser explorada: o ácido tranexâmico (ATX) pode ser útil na HDA entre cirróticos avançados?   

Pergunta PICO
População	Critérios de inclusão: adultos (≥ 18 anos) com DHCA Child B ou C descompensada em HDA alocados nas primeiras 24 horas de apresentação. Critérios de exclusão: alergia ao ATX, suspeita de CIVD, DRC dialítica, AVC ou outros eventos trombóticos recentes. N = 600 pacientes.
Randomização (1:1)	Intervenção	Controle
Grupos	ATX (300 pacientes)	Placebo (300 pacientes)
Outcomes	Desfecho primário: falência terapêutica em 5 dias, caracterizada por falha de controle do sangramento ou ressangramento. Desfechos secundários: Falha terapêutica após 5 dias, demanda por terapia de resgate (tamponamento por balão, stent Danis Ella, terapia endoscópica adicional, TIPS ou obliteração transvenosa das varizes gástricas), hemoderivados e duração da estadia em CTI e hospitalar total; Eventos adversos como tromboembolismo venoso e crises convulsivas; Mortalidade geral e mortalidade relacionada a sangramento.

Os pacientes foram recrutados entre outubro/2020 e novembro/2022, com taxa de alocação de 75% (600 entre 794 avaliados para elegibilidade). O cálculo amostral, pautado em presunção de falência terapêutica de 15% no grupo placebo e 7,5% no grupo ATX, permitiu um poder estatístico de 80% com a inclusão de um total de 558 pacientes, número que foi superado.  

Os grupos não diferiram quanto aos principais aspectos demográficos e nem em relação à abordagem da HDA entre cirróticos: 

Terapia padrão da HDA (distribuição homogênea entre os grupos)

Admissão em CTI; Antibioticoterapia profilática; Terapia de supressão ácida (inibidor da bomba de prótons); Vasoconstritores esplâncnicos (terlipressina ou octreotide); Estratégias transfusionais (alvos de hemoglobina > 7-8 g/dL e, na falha hemostática, plaquetas > 50.000 ou RNI < 2,5); Estratégias de resgate.

A idade média dos pacientes foi de 52 anos, com predomínio do sexo masculino (85%), com predomínio da etiologia alcoólica e MASLD (perfazendo, em conjunto, 80% do total) e alta prevalência de HDA varicosa (⅓ dos casos). Mais da metade dos participantes encontrava-se em uso de betabloqueadores. Houve ponderação equânime na gravidade, expressa pela classificação de MELD, Child-Pugh-Turcotte e gradiente de pressão venosa hepática. 

O tempo porta-endoscópio médio foi de 180 minutos, sendo as principais etiologias de HDA a varicosa esofágica (70%), varicosa gástrica (10%) e úlceras esofágicas pós-ligadura elástica (5%). O sangramento ativo foi observado à endoscopia digestiva alta (EDA) em ¼ dos casos. O principal método hemostático foram as ligaduras elásticas (70%), com média de 6 bandas elásticas/procedimento, seguidas por escleroterapia e cianoacrilato.   

A intervenção consistiu em administração de ATX: 

• Ataque: 1 g  (2 ampolas de 500 mg) diluído em 100 mL de NaCl 0,9% e administrado em 10 minutos;
• Manutenção: 3 g (6 ampolas) diluídos em 1.000 mL de NaCl 0,9% em infusão contínua por 24 horas.

O cegamento duplo dos pacientes e profissionais de saúde foi garantido pela farmácia clínica, que preparava as soluções de ácido tranexâmico (ATX) e placebo de forma semelhante.   

O desfecho primário, pautado em falha terapêutica, foi definido por: estase gástrica de sangue vivo de ao menos 100 mL a partir de 2 horas de instituição de intervenção terapêutica; choque hipovolêmico ou queda da hemoglobina em 3 g/dL em um período de 24 horas.   

Principais resultados
Desfecho	ATX	Placebo	P
Falha terapêutica em 5 dias	19/300 (6,3%)	40/300 (13,3%)	0,006
Demanda por nova ligadura elástica em 5 dias	11/222 (4,9%)	27/225 (12%)	0,005
Falha em prevenção de ressangramento após 5 dias	36/300 (12%)	64/300 (21,3%)	0,002
TIPS ou obliteração de varizes gástricas preemptivos	5/300 (1,6%)	4/300 (1,3%)	0,736
Evento trombótico	1/300 (AIT)	0	1,0
Mortalidade em 5 dias	11 (3,7%)	17 (5,7%)	0,333
Mortalidade em 6 semanas	62 (20,7%)	84 (28%)	0,046

As principais limitações do estudo foram a unicentricidade (Instituto de Ciências do Fígado e Vias Biliares da Nova Delhi/Índia), que impede a generalização dos resultados; a alta prevalência de sangramento pós-ligadura elástica, que foi superior à média encontrada em outros estudos, o que pode estar associado à seleção de uma amostra de pacientes mais graves: MELD médio de 18, ⅓ deles com injúria renal aguda e mais de 20% com infecção à apresentação; a trombose portal e de vasos esplâncnicos, um desfecho de segurança importante, não foi avaliada de forma sistemática no momento da alocação e no seguimento em 6 semanas.  

A redução da falha terapêutica e ressangramento no grupo ATX parece estar associada à prevenção de sangramento no sítio das ligaduras elásticas previamente realizadas, evento que tem como fatores de risco a realização do procedimento em contexto de urgência e a gravidade da DHCA.  

Conclusão e mensagens práticas: ácido tranexâmico (ATX) na HDA

• O emprego de ácido tranexâmico na hemorragia digestiva alta entre cirróticos Child B ou C reduziu, de forma significativa, a falha terapêutica em 5 dias.
• O ponto forte do estudo é a adoção da intervenção de forma específica entre cirróticos Child B ou C, o que não havia sido avaliado em estudos precedentes.
• A principal ressalva reside no fato de se tratar de estudo unicêntrico e a ausência de avaliação sistemática de trombose venosa esplâncnica, uma complicação trombótica a que o cirrótico encontra-se particularmente susceptível.
• É importante a validação dos dados em outros cenários antes da adoção da intervenção como medida rotineira.