Desafios no tratamento das doenças inflamatórias intestinais: como romper o teto terapêutico?

Apesar dos avanços terapêuticos nas doenças inflamatórias intestinais, sabemos que a remissão ainda não é a realidade para todos os pacientes. Existem alguns fatores que impactam na resposta, tais como: diagnóstico precoce, avaliação dos alvos terapêuticos, estratégia adequada de escalonamento de tratamento, avaliação de comboterapia e qualidade dos ensaios clínicos randomizados.

Na década de 90, houve uma quebra de paradigma no tratamento das doenças inflamatórias intestinais com o advento do tratamento com anti-TNF. Contudo, após o passar dos anos, foi visto que nem sempre essa medicação atinge a remissão, assim como pode haver perda de resposta com o passar dos anos. Outros imunobiológicos foram aprovados para as doenças inflamatórias intestinais, incluindo medicações com outros mecanismos de ação como as antiintegrinas (vedolizumabe) e anti- IL 12/23 (ustequinumabe). Além disso, medicações com pequenas moléculas (inibidores da JAK – tofacitinibe) entraram no rol terapêutico da RCU.

Parece haver ainda um teto terapêutico impedindo o sucesso em alguns casos. Por isso, recentemente foi publicada no Gastroenterology uma revisão contendo passos para um tratamento de sucesso.

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Passo 1: Diagnóstico precoce

Reduzir o tempo entre início dos sintomas e diagnóstico é crucial para encontrarmos esses pacientes dentro da janela terapêutica. Os atrasos diagnósticos podem estão associados a dano tecidual, como estenoses e fístulas. Diversos ensaios clínicos demonstram melhor resposta terapêutica em pacientes que iniciam tratamento precocemente.

Dados da literatura demonstram que na doença de Crohn é possível que o processo patológico se inicie antes do início dos sintomas, o que pode ocasionar diagnóstico nos fenótipos estenosante e fistulizante.

Podemos promover diagnóstico precoce ao pensarmos em rastrear doenças inflamatórias em pacientes com sintomas gastrointestinais persistentes, como diarreia crônica, dor abdominal, sangramento nas fezes, manifestações extraintestinais. A anamnese e exame físico detalhados aliados a uma avaliação laboratorial, incluindo marcadores inflamatórios e nutricionais e associados a dosagem de biomarcadores como calprotectina fecal, são uma forma de triagem desses pacientes. Devemos lembrar que a doença em intestino delgado por muitas vezes é um desafio diagnóstico e o uso de imagens transversais como entero-TC e entero-RM apresentam grande valia, apesar de sensibilidade limitada.

Na presença de sinais de alarme como perda de peso, diarreia com sangue, sintomas de suboclusão, dor abdominal persistente sem relação com alimentação, idade jovem ao diagnóstico, os pacientes devem ser encaminhados a gastroenterologistas especializados em doenças inflamatórias.

Passo 2: Tratamento inicial adequado

Infelizmente, apesar do diagnóstico, muitas vezes os pacientes não recebem o tratamento inicial com doses adequadas ou até mesmo medicação inapropriada. Um exemplo são portadores de doença de Crohn em uso de mesalazina, que é uma medicação comprovadamente sem eficácia nessa enfermidade.

O paciente deve ter seus riscos estratificados e avaliação da melhor forma de tratamento: step up ou top down, evitando gastos inadequados e excesso de imunossupressão. Além disso, é imprescindível oferecer as medicações em doses terapêuticas.

Índices de atividade de doença, assim como estímulo à educação em saúde, inclusão do paciente nas decisões terapêuticas e promoção de cuidado individualizado auxiliam nas decisões terapêuticas.

Passo 3: Monitorar resposta terapêutica

Conforme o STRIDE II, existem alvos terapêuticos a serem atingidos após instituído o tratamento das doenças inflamatórias intestinais. Avaliação clínica é o principal alvo a curto prazo. Marcadores inflamatórios séricos, como PCR e fecais, como calprotectina são biomarcadores úteis na avaliação de resposta a médio prazo, além da remissão endoscópica a longo prazo.  Uma vez que os alvos não tenham sido atingidos, o tratamento deve ser escalonado.

Biomarcadores mais específicos são promissores e vem sendo desenvolvidos, contudo ainda não estão disponíveis na prática.

Passo 4: Desenvolvimento de novas drogas e estudos de qualidade

Avaliação de estudos randomizados auxilia na definição terapêutica, pois permite avaliação da eficácia e riscos da medicação. Contudo, com o advento de novas drogas, torna-se importante o desenvolvimento de estudos head-to-head a fim de avaliar superioridade/inferioridade de tratamentos.

É importante que, quando necessárias, terapias combinadas sejam documentadas a fim de avaliar eficácia. Além disso, é necessário racionalizar o uso das combinações de drogas, evitando drogas com mecanismos sobrepostos e tendo cuidados com a segurança do tratamento. Para tal, é imprescindível o conhecimento profundo dos mecanismos moleculares das drogas.

Através dos conhecimentos da fisiopatologia das doenças inflamatórias intestinais, estudos envolvendo microbiota e imunoterapia são muito relevantes.

Mensagens práticas

O conhecimento em doenças inflamatórias é crescente, sendo que nos últimos 30 anos, houve grande evolução do tratamento dessas doenças. Apesar da importância das novas drogas para melhorar o tratamento de pacientes que não atingem a remissão, sabemos que em nossa prática clínica podemos fazer a diferença na vida desses pacientes.
Atentar-se aos sinais de alarme e promover um diagnóstico precoce é crucial. Após isso, é importante encaminhar a um especialista para definir melhor estratégia terapêutica e monitorizar adequadamente os alvos. Além disso, os profissionais que lidam com DIIs devem estar sempre atualizados e necessitam de avaliação crítica dos ensaios clínicos e estudos, a fim de fornecer o tratamento mais adequado para cada indivíduo.