Constipação induzida por medicamentos análogos de GLP1: desafios e abordagens

A descoberta dos agonistas do receptor GLP-1 representa uma mudança de paradigma no tratamento do diabetes tipo 2, com significante impacto sobre a redução do risco cardiovascular e da doença hepática esteatótica. No entanto, essa classe de medicamento é conhecida por afetar a motilidade gastrointestinal, reduzindo o esvaziamento gástrico e a velocidade de trânsito intestinal, o que frequentemente se associa ao desenvolvimento de efeitos colaterais.¹ Eventos adversos relacionados ao trato gastrointestinal são relatados por 40-70% dos pacientes, sendo a constipação intestinal observada em aproximadamente 4-37% dos casos e caracterizada como aquele de duração mais prolongada.²

Tabela de efeitos colaterais (adaptado de Rubio-Herrera MA et al., 2022)²

Análogo de GLP-1	Trial	Dose/Via	Náusea	Vômito	Diarreia	Constipação
Semaglutida	SUSTAIN	1 mg/sem SC	15–24%	7–15%	7–19%	4–7%
Semaglutida	STEP	2,4 mg/sem SC	14–58%	22–27%	10–36%	12–37%
Semaglutida	PIONEER	14 mg/dia VO	8–23%	6–12%	5–15%	7–12%
Liraglutida	LEAD	1,8 mg/dia SC	10–40%	4–17%	8–19%	11%
Liraglutida	SCALE	3 mg/dia SC	27–48%	7–23%	16–26%	12–30%

 

Como os análogos de GLP-1 interferem no trato gastrointestinal?

O mecanismo ainda é pouco conhecido. Acredita-se que o GLP-1 afete a motilidade gastrointestinal por meio do nervo vago. Os receptores de GLP-1 localizados no plexo mioentérico ativam vias nitrérgicas e de adenosina monofosfato cíclico para inibir a atividade vagal no intestino.³ Em indivíduos sem diabetes, há evidências de que o GLP-1 exógeno possa reduzir o número de complexos motores migratórios na região antro-duodeno-jejunal, o que, potencialmente, prejudica o esvaziamento de sólidos.¹

Manejo da constipação intestinal

Popularmente, a constipação intestinal é conhecida como intestino “preguiçoso”, mas do ponto de vista técnico, além de estar associada a evacuações infrequentes (< 3 vezes por semana), abrange também a dificuldade evacuatória ou a sensação de evacuação incompleta. No caso dos análogos de GLP-1, estudos de mundo real demonstram que a constipação é mais prevalente entre pacientes tratados com semaglutida, naqueles com sobrepeso/obesidade (vs diabetes tipo 2) e entre pacientes da raça negra.^4,5 Geralmente, os efeitos colaterais relacionados são mais frequentes no início do tratamento e na fase de progressão de dose.² Além de afetar negativamente a qualidade de vida do paciente, a constipação intestinal também pode impactar o preparo de colonoscopias, com 2,7 x mais chance de preparo intestinal inadequado, especialmente entre diabéticos tratados com análogos de GLP-1.^6,7

Diante de um paciente com constipação intestinal induzida por análogo de GLP-1 é importante uma anamnese detalhada, questionando-se o tempo de início dos sintomas, idade do paciente, associação com a dose do análogo de GLP-1, características da dieta, ingestão de fibras, água, prática de atividade física, uso de outros medicamentos possivelmente implicados (por exemplo: tricíclicos, opioides, verapamil etc.), bem como história de abuso físico/sexual, eventos obstétricos e história familiar de neoplasia de cólon.⁸

A abordagem da constipação intestinal nesse cenário envolve educação do paciente antes e durante o tratamento com análogo de GLP-1, além de medidas comportamentais preventivas, progressão lenta de dose da dose do análogo de GLP-1 (start slow, go slow) e, muitas vezes, redução da dose ao longo do tratamento.¹ De maneira geral, os pacientes devem ser inicialmente aconselhados a aumentar a sua mobilidade, a ingestão de água e fibras.² Pacientes com dieta pobre em fibras se beneficiam da suplementação de fibras solúveis, como Psyllium, inulina e polidextrose, as quais além de estimular o trânsito intestinal, também tem efeito prebiótico.⁹ Em alguns casos, no entanto, é necessária a associação de amaciantes de fezes e até mesmo de medicamentos laxativos.⁸

A diretriz conjunta da American Gastroenterological Association-American College of Gastroenterology sugere o uso de laxantes osmóticos  (por exemplo: polietilenoglicol, óxido de magnésio, lactitol ou lactulose), ou laxativos estimulantes (por exemplo: bisacodil, Senna e cáscara sagrada), os quais que estimulam a atividade colorretal, para pacientes que falharam a medidas dietéticas e comportamentais.⁸ Metabólitos ativos de Senna são particularmente interessantes no tratamento da constipação intestinal secundária aos análogos de GLP-1, uma vez que estimulam a produção de prostaglandina E2 e a secreção de íons cloreto, levando a alterações concomitantes no peristaltismo colônico e no conteúdo de água luminal.⁸ Em estudo randomizado controlado incluindo pacientes com constipação intestinal idiopática, o uso de Senna por 4 semanas melhorou a constipação intestinal de 69,2% dos pacientes vs 11% no grupo placebo, sem efeitos colaterais graves.¹⁰ Em outro estudo, envolvendo um pequeno número de pacientes submetidos a cirurgia bariátrica ou tratados com análogos de GLP-1, o uso de 21,25 g de ácido oleico em microcápsulas também obteve sucesso na melhora da constipação.¹¹ É importante salientar que a constipação intestinal pode se desenvolver por diversas outras causas não medicamentosas, sendo fundamental atentar a sinais de alarme, como idade > 45-50 anos, perda de peso, anemia, presença de sangue nas fezes e história familiar de neoplasia colorretal.

Conclusão

A constipação crônica é uma condição de alta prevalência e pode ser agravada pelo uso de análogos de GLP-1, com grande impacto na qualidade de vida do paciente. Pacientes tratados com análogos de GLP-1 devem ser educados sobre como mitigar os efeitos colaterais relacionados a medicação para que possam usufruir ao máximo dos benefícios relacionados ao tratamento. Em pacientes refratários a medidas dietéticas e comportamentais, o uso de laxativos osmóticos ou estimulantes pode ser empregado.