A hepatite B (HBV) crônica persiste, ainda nos dias de hoje, como uma infecção raramente curável, apesar da disponibilidade dos análogos nucleos(t)ídeos (ANs). O entecavir e tenofovir, drogas consolidadas na prática clínica, exercem um efeito de “freio de mão” da replicação viral por meio da inibição da polimerase do HBV. Eles competem com os substratos nucleotídicos endógenos, interrompendo a elongação da cadeia de DNA viral. Contudo, são incapazes de eliminar o reservatório viral intra-hepático (DNAccc) e não interrompem completamente a produção de antígenos virais, como o HBsAg.
| Estratégias | Taxa de cura funcional |
| ANs (entecavir e tenofovir) | 3% em 10 anos |
| ANs + Interferon peguilado | 10% em 3 anos |
A produção contínua desses antígenos funciona como uma espécie de “cortina de fumaça”, levando à exaustão a resposta imunológica mediada pelos linfócitos T, o que dificulta a depuração viral.
Nesse contexto, o bepirovirsen, um oligonucleotídeo antisense que se liga aos RNAs produzidos pelo HBV e recruta a RNase H1, promovendo a sua degradação, surgiu como uma estratégia inovadora ao atacar diretamente os transcritos virais responsáveis pela produção dessas proteínas.
Estudos B-Well
O estudo B-Well, publicado em maio/2026 no NEJM, estruturou-se baseado na seguinte pergunta PICO:
| População | HBV crônica sem cirrose, em uso de ANs com esquema estável há pelo menos 6 meses, HBV-DNA suprimido (<90 UI/mL), HBsAg entre 100 e 3.000 UI/mL e ALT <2x o limite superior da normalidade. |
| Intervenção | Adição de bepirovirsen por 24 semanas (300 mg SC 1x/semana) aos ANs, que poderiam ser suspensos na semana 48 em pacientes elegíveis. |
| Comparação | Placebo. |
| Desfecho primário | Taxa de cura funcional na semana 72 |
Os estudos, B-Well 1 e B-Well 2, replicados de modo idêntico e financiados pela GSK, foram RCTs multicêntricos de fase 3, duplo-cegos e controlados por placebo, conduzidos em 29 países da Europa, Ásia-Pacífico e Américas, incluindo centros dos EUA, México e Panamá.
Foram incluídos 1.838 pacientes randomizados entre dezembro/2022 e maio/2025 na proporção 2:1 para receber bepirovirsen 300 mg por via subcutânea semanalmente durante 24 semanas ou placebo, mantendo-se a terapia antiviral de base. O cálculo amostral de 1.500 pacientes, visando poder estatístico > 99%, foi alcançado.
A idade média foi de 50 anos, com predomínio do sexo masculino (71%) e população asiática e branca: 70% e 25%, respectivamente.
Os principais critérios de exclusão foram exposição à terapia com interferon nos últimos 12 meses; cirrose documentada ou suspeita; coinfecção com hepatite C, hepatite D ou HIV; histórico de vasculite ou doenças autoimunes; e plaquetas < 140.000/mm³.
O desfecho primário foi a cura funcional, definida como perda do HBsAg (<0,05 UI/mL) e HBV-DNA abaixo do limite inferior de quantificação por pelo menos 24 semanas após a interrupção do tratamento.
Os critérios de suspensão dos ANs na semana 48 foram:
- HBV-DNA <20 UI/mL ou indetectável;
- HBsAg indetectável entre as semanas 24 e 46;
- ALT ≤2x o limite superior da normalidade;
- HBeAg negativo na semana 46.
Eficácia
No B-Well 1, 127 de 650 pacientes (20%) tratados com bepirovirsen alcançaram cura funcional, contra nenhum dos 328 pacientes do grupo placebo.
No B-Well 2, os números foram 106 de 570 (19%) vs. nenhum dos 286 pacientes do grupo placebo.
As diferenças absolutas de risco foram de 17,5% (IC95% 14,6–20,3, P < 0,05) e 13,3% (IC95% 10,4–16,1, P < 0,05), respectivamente, conferindo número necessário para tratar (NNT) de 6 e 8, números extremamente favoráveis para um desfecho tão ambicioso.
No subgrupo de pacientes com HBsAg inicial mais baixo (≤ 1.000 UI/mL), os resultados foram ainda mais expressivos, com taxa de cura funcional de 25% e 28% nos estudos B-Well 1 e 2, respectivamente, contra número zero para os grupos placebos.
Segurança
O ganho de eficácia, contudo, veio acompanhado de maior toxicidade.
Eventos adversos grau ≥ 3 (grau 1, leve; grau 2, moderado; grau 3, grave; grau 4, potencialmente ameaçador à vida; grau 5, morte) ocorreram em 16% dos pacientes tratados com bepirovirsen, contra 3% dos pacientes que receberam placebo, correspondendo a um aumento absoluto de risco de 13% (NNH = 8).
O evento mais frequente foi elevação de ALT, observada em 6% dos pacientes tratados. Reações no local da injeção ocorreram em 53% dos pacientes tratados versus 14% dos controles. Plaquetopenia inferior a 100.000/mm³ foi observada em 4-8% dos pacientes expostos ao bepirovirsen.
A taxa de interrupção do tratamento por evento adverso foi limitada a 4%, enquanto a redução da dose foi necessária em 2% dos casos. Não foi relatado nenhum evento adverso fatal. Dois pacientes morreram no período do estudo, mas em decorrência de causas não correlatas (dissecção aguda de aorta e câncer pancreático).
Mensagens práticas
Os estudos B-Well representam provavelmente o maior avanço já alcançado em direção à cura funcional da hepatite B com uma estratégia terapêutica relativamente simples, baseada na adição de um único agente experimental à terapia antiviral convencional. Dados relativos à durabilidade da resposta, com previsão de análise na semana 96, são aguardados.
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Autoria
Leandro Lima
Editor de Clínica Médica da Afya ⦁ Residência em Clínica Médica (2016) e Gastroenterologia (2018) pelo Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG) ⦁ Residência em Endoscopia digestiva pelo HU-UFJF (2019) ⦁ Preceptor do Serviço de Medicina Interna do HU-UFJF (2019) ⦁ Graduação em Medicina pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
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