Anticolinérgicos na síndrome do intestino irritável

A síndrome do intestino irritável (SII) é uma condição crônica do trato gastrointestinal (TGI) que está inserida no âmbito das desordens funcionais da interação do eixo intestino-cérebro.¹

A prevalência populacional é elevada, acometendo aproximadamente 1 a cada 15 pessoas,² gerando elevada morbidade e redução da qualidade de vida,³ com grande impacto socioeconômico⁴ e incremento na utilização dos serviços de saúde.¹

O Consenso de Roma IV,⁵ publicado em 2016, atualizou os critérios diagnósticos para a SII, destacando-se a dor abdominal recorrente desvinculada de sinais de alarme, com pelo menos 1 episódio/semana no último trimestre e início do quadro há pelo menos 6 meses. A dor abdominal deve envolver ao menos duas entre seguintes características: (1) relação com a defecação; (2) associação com mudança na frequência ou (3) forma das fezes.

Os antiespasmódicos têm como alvo principal a dor abdominal, especialmente com o uso sob demanda ou diante da antecipação de fatores exacerbadores, a exemplo de gatilhos alimentares, valendo-se do alívio sintomático em curto prazo no período pós-prandial.³

Classes de antiespasmódicos7
Relaxantes diretos da musculatura lisa	Mebeverina
Anticolinérgicos e antimuscarínicos	Escolapamina, Hiosciamina e Diciclomina.
Antagonistas dos canais de cálcio	Óleo de hortelã pimenta, otilônio, pinavério e trimebutina

A escopolamina tem como principal via de administração a oral, na dose de 10 a 20 mg em três tomadas diárias.² O mecanismo de ação é pautado na inibição de receptores muscarínicos da acetilcolina⁶ no TGI, promovendo relaxamento da musculatura lisa com redução da motilidade e, portanto, atenuando a hipersensibilidade visceral.³

De acordo com uma metanálise de 26 estudos controlados randomizados (RCTs), os agentes antiespasmódicos, em relação ao placebo, associaram-se a um risco relativo (RR) de persistência de sintomas de 0,65 (IC 95%: 0,56 a 0,76 – redução em 35% da carga de sintomas) e número necessário para tratar (NNT) de 3,5. Os efeitos colaterais mais corriqueiros foram a xerostomia, tontura e turvação visual,² com RR de 1,6 (IC 95%: 0,15 a 2,21),² com maior vulnerabilidade entre os idosos.

As principais contraindicações à utilização da escopolamina são a hipertrofia prostática benigna com histórico de  retenção urinária, obstrução intestinal mecânica, megacólon, miastenia gravis e glaucoma de ângulo fechado não tratado.⁷

A problemática do emprego dos antiespasmódicos na SII é que a maioria dos estudos envolveu classes farmacológicas heterogêneas, com escassez de dados individuais de cada medicamento, além de importantes limitações metodológicas.³ Dessa forma, apesar das principais sociedades de gastroenterologia os manter como primeira linha de tratamento na SII, a recomendação é fraca, tendo em vista da fragilidade da evidência.

A escopolamina foi avaliada, de maneira objetiva, em 3 estudos, com duração entre 1 e 3 meses, tendo sido demonstrada a eficácia em relação ao placebo em aliviar os sintomas da SII:¹

Ano	N	País e faixa etária	Intervenção	Comparação	Resultados
1979	96	Inglaterra 16 a 69 anos	Escopolamina 10 mg 6/6h por 3 meses	Placebo	Melhora dos sintomas: 46% vs. 29%
1984	168	Índia 16 a 68 anos	Escopolamina por 3 meses	Placebo	Melhora dos sintomas: 45,3% vs. 29,7% (P < 0,005)
1990	360	Alemanha 18 a 79 anos	Escopolamina 10 mg 8/8 horas por 1 mês	Placebo	Melhora dos sintomas: 76% vs. 64%.

            A utilização da escopolamina na dor abdominal recorrente, na ausência de critérios para a SII, foi avaliada em 2 estudos multicêntricos, publicados em 2006 e 2013, que demonstraram a eficácia em reduzir, de forma significativa, a intensidade e frequência da dor abdominal em relação ao placebo (P < 0,0001), ao ser empregada por 3 meses na dose de 10 mg de 8/8 horas.

Caso clínico Um homem de 41 anos, casado, pai de dois filhos e pedreiro, procurou inúmeros atendimentos médicos por conta de dor abdominal, chegando, por fim, à gastroenterologia. Há cerca de 12 meses, na sequência de evento estressor familiar significativo, passou a apresentar dor abdominal difusa, recorrente e associada a eructações, borborigmos e alteração do padrão intestinal, com aumento da frequência evacuatória de uma para quatro exonerações diárias, além de mudança da consistência das fezes, habitualmente bem formadas (Bristol 3 ou 4), mas com consistência pastosa ou líquida durante os episódios de agravamento da dor (Bristol 6 ou 7). Na ausência de sinais de alarme, foi proposto o tratamento empírico para parasitose intestinal com secnidazol 2 g em dose única e albendazol 400 mg/dia por 3 dias, além da dosagem de calprotectina fecal e triagem para doença celíaca com IgA total e antitransglutaminase tecidual do tipo IgA. Foi ainda realizada um trial da dieta com baixo teor de FODMAPs por 4 semanas e uso de escopolamina 10 mg 8/8 horas e loperamida 2 mg sob demanda. Na consulta de retorno, realizada em 2 semanas, houve melhora significativa dos sintomas, com impacto positivo sobre a qualidade de vida, motivo pelo qual foi feita a orientação de utilização do antiespasmódico sob demanda. A dosagem de calprotectina fecal resultou em 84,5 mcg/g (referência < 50 mcg/g). Prosseguiu-se com colonoscopia. Na próxima avaliação, realizada em 4 semanas, houve agravamento do quadro álgico, com necessidade do uso constante da escopolamina, ainda que com boa adesão à dieta com baixo teor de FODPMAPs. Em uma abordagem mais aprofundada, viabilizada pelo ganho de confiança na relação médico-paciente, pode-se firmar o diagnóstico de transtorno de ansiedade generalizada concomitante. A colonoscopia, realizada até o ceco e com bom preparo (Boston: 9), não demonstrou anormalidades. Pela incapacidade de avaliação do íleo terminal, foi solicitada enterotomografia. Foi excluída a deficiência isolada de IgA e a antitransglutaminase tecidual IgA resultou negativa. Nesse momento, optou-se pela introdução de nortriptilina 10 mg/dia, com progressão gradual até a dose de 75 mg/dia, mantendo-se a escopolamina como medida de resgate, além do uso pontual de benzodiazepínico na fase de adaptação do tricíclico. Em consulta de retorno em 3 meses, o paciente relatou grande satisfação em relação ao tratamento, com melhora pronunciada e sustentada da qualidade de vida, bem como aumento do entendimento da doença a partir da identificação de gatilhos alimentares específicos que permitiram o uso prandial do antiespasmódico diante de refeições específicas. A enterotomografia, com boa distensão das alças de delgado pelo meio de contraste neutro (polietilenoglicol), foi completamente normal. O diagnóstico final foi de síndrome do intestino irritável, com predomínio de diarreia (SII-D), associada à comorbidade psiquiátrica: transtorno de ansiedade generalizada e grave, pelo grande impacto que trouxe sobre a qualidade de vida. O valor discretamente alterado da calprotectina fecal foi interpretado como falso negativo, com a reflexão de que acabou gerando aumento dos custos e da ansiedade do paciente diante da realização de colonoscopia e enterotomografia, embora as condutas tenham sido tomadas em consonância com o Consenso de Roma IV.

Conclusão e mensagens práticas

• Os agentes antiespasmódicos, como a escopolamina, estão incluídos no escopo da primeira linha de tratamento da síndrome do intestino irritável e da dor abdominal recorrente.
• Os dados de eficácia e segurança, a maioria proveniente de estudos pequenos, heterogêneos e com limitações metodológicas das décadas de 1970 e 1990, são favoráveis à sua utilização, com um número necessário para tratar para gerar alívio sintomático de 3,5.
• Em razão de sua meia-vida curta, a principal aplicabilidade recai no uso sob demanda ou diante da previsão de fatores exacerbadores, como os gatilhos prandiais.