Terapia off-label com testosterona aumenta risco cardiovascular?

É amplamente conhecido que o uso de testosterona sem indicação médica adequada está associado a diversos eventos adversos prejudiciais à saúde.

Ainda assim, há uso indiscriminado pela população masculina com fins de melhora de performance física, sexual e estética.

Diante da relevância do tema, foi publicado recentemente um estudo que avaliou se esse uso off-label estaria associado a maior risco cardiovascular em homens em terapia com testosterona.

Qual foi a pergunta do estudo?

A deficiência de testosterona é comum no envelhecimento masculino e, usualmente, cursa com sintomas como fadiga, redução da libido e mudanças na composição corporal.

A terapia de reposição com testosterona é capaz de trazer melhora clínica dos sintomas em pacientes com hipogonadismo documentado e sem contraindicações à terapia.

Nesse cenário, surge uma pergunta: em homens recebendo terapia com testosterona, o status de hipogonadismo interfere no risco cardiovascular?

Essa foi a principal questão avaliada pelo estudo.

Como foi conduzido o estudo?

O estudo foi global, de coorte, observacional e retrospectivo.

Os autores coletaram dados de prontuários eletrônicos de 123 organizações de saúde da América do Norte, América do Sul, Europa, Oriente Médio, África e Ásia.

Foram selecionados homens entre 30 e 75 anos que estavam recebendo terapia com testosterona.

Hipogonadismo foi definido como hipofunção testicular baseada em testosterona total ≤ 300 ng/dL ou testosterona livre ≤ 60 pg/mL.

Os critérios de exclusão incluíram, nos três anos anteriores ao estudo:

• exposição prévia à testosterona;
• eventos cardiovasculares maiores;
• apendicite aguda.

Homens sem evidência de hipogonadismo foram comparados com homens com hipogonadismo documentado em uma proporção de 1:1.

Após pareamento, foram analisados 113.554 homens sem evidência de hipogonadismo e 113.554 homens com hipogonadismo documentado.

O desfecho primário avaliado foi a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores, ou MACE.

Os desfechos secundários foram:

• mortalidade por todas as causas;
• infarto do miocárdio;
• acidente vascular cerebral;
• parada cardíaca;
• insuficiência cardíaca.

Apendicite aguda foi utilizada como controle negativo em ambos os grupos avaliados.

Quais foram os principais resultados?

Dos 358.957 participantes, 127.152, ou 35,4%, não apresentavam hipogonadismo documentado, enquanto 231.805 apresentavam evidência de hipogonadismo.

Homens com hipogonadismo já apresentavam maior risco basal no início do estudo, por terem mais comorbidades, como hipertensão, obesidade, insuficiência renal crônica e dependência de nicotina.

Depois do pareamento, 113.554 pares foram acompanhados por até 10 anos.

O uso de testosterona em homens sem hipogonadismo documentado foi associado a maior risco de:

• MACE;
• mortalidade por todas as causas;
• acidente vascular cerebral isquêmico;
• parada cardíaca;
• insuficiência cardíaca.

Na publicação original, a terapia com testosterona sem evidência de hipogonadismo foi associada a maior risco de MACE, com incidência de 16,53% versus 11,83% e HR 1,51; IC 95% 1,45–1,56. Também houve maior mortalidade por todas as causas, com HR 1,90; IC 95% 1,79–2,00.

O controle negativo, apendicite aguda, não demonstrou associação ao longo dos 10 anos, apoiando a especificidade dos achados cardiovasculares.

Como interpretar os achados?

Nesse grande estudo de coorte, mais de 350 mil homens em uso de terapia com testosterona, com ou sem hipogonadismo documentado, foram acompanhados por até 10 anos para avaliação da associação entre indicação hormonal e risco cardiovascular.

Constatou-se que o uso off-label de testosterona ainda é elevado: cerca de um terço dos participantes fazia uso sem evidência de indicação médica.

Além disso, nesse grupo, o risco de desenvolver doenças cardiovasculares foi maior.

A análise estratificada por raça e etnia mostrou estimativas direcionalmente consistentes, mas com magnitude variável entre os subgrupos. A publicação descreve maior magnitude de risco em homens asiáticos, seguida por brancos e hispânicos/latinos, com aumentos menores entre homens negros, africanos e afro-americanos.

Quais são as limitações?

Como qualquer estudo observacional, a análise não permite demonstrar relação de causa e efeito, apenas associação.

Além disso, a prescrição de testosterona não foi padronizada, variando conforme país, sistema de saúde e prática clínica.

Também ocorreram diferenças em:

• duração do tratamento;
• adesão;
• descontinuação;
• formulação;
• via de administração da testosterona.

Apesar dessas limitações, trata-se de um estudo grande, com tempo longo de seguimento e avaliação comparativa entre homens que receberam testosterona com ou sem evidência de hipogonadismo.

Mensagem prática

O estudo deixa uma mensagem relevante: aproximadamente um terço dos homens em uso de testosterona não apresentava hipogonadismo documentado, grupo no qual foi observada associação com maior risco cardiovascular em longo prazo.

Desse modo, a segurança cardiovascular da terapia com testosterona parece depender do contexto clínico e da indicação.

Na prática, os achados reforçam a importância de indicar reposição de testosterona apenas após diagnóstico adequado de hipogonadismo masculino, com sintomas compatíveis, dosagem hormonal documentada e avaliação de contraindicações, conforme recomendações de diretrizes.

A terapia off-label com testosterona para performance física, estética ou sexual, sem hipogonadismo confirmado, deve ser evitada e discutida com clareza com o paciente, especialmente diante do potencial aumento de risco cardiovascular.