Terapia combinada no diabetes tipo 2: qual o papel da pioglitazona?

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) corresponde a mais de 90% dos casos de diabetes no mundo. Sua fisiopatologia envolve, primariamente, aumento da resistência insulínica e disfunção progressiva das células beta-pancreáticas. A maioria dos pacientes com DM2 necessita de uma combinação de medicamentos orais, preferencialmente com diferentes mecanismos de ação, para alcançar um melhor controle glicêmico e reduzir as complicações micro e macrovasculares a longo prazo. 

A metformina é a terapia de primeira escolha na maioria dos casos, sendo frequentemente associada aos inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT-2) como segunda linha de tratamento, especialmente em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA), insuficiência cardíaca (IC) ou doença renal crônica (DRC), devido aos benefícios comprovados sobre adiposidade visceral, hiperuricemia, perfil lipídico e pressão arterial. 

A pioglitazona, pertencente à classe das tiazolidinedionas, atua principalmente por meio do aumento da sensibilidade à insulina em músculos, adipócitos e hepatócitos, via receptor nuclear gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ). Sua eficácia e segurança cardiovascular foram demonstradas em diversos estudos.

Contudo, efeitos adversos como ganho de peso, retenção hídrica, risco aumentado de insuficiência cardíaca em indivíduos suscetíveis e fraturas em idosos limitam seu uso em populações específicas. 

Metodologia

Uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECR) foi realizada com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança da pioglitazona como terapia adicional em pacientes com DM2 inadequadamente controlados com metformina e dapagliflozina. A busca sistemática foi conduzida em bases eletrônicas como PubMed, CENTRAL, Web of Science (WOS), Scopus e EMBASE. 

A pesquisa bibliográfica foi conduzida até dezembro de 2024, visando a inclusão das evidências mais recentes disponíveis. Foram selecionados estudos que apresentavam dados sobre, pelo menos, um dos seguintes desfechos: controle glicêmico (HbA1c), resistência à insulina, peso corporal, eventos adversos ou segurança cardiovascular. 

A seleção dos artigos, extração dos dados e avaliação do risco de viés foram realizadas por dois revisores independentes, seguindo as diretrizes PRISMA. A qualidade das evidências foi avaliada segundo a abordagem GRADE, com classificação variando de moderada a muito baixa. O protocolo da revisão foi registrado na base PROSPERO, assegurando transparência metodológica e minimização de viés de publicação. 

Resultados encontrados e discussão

A análise final incluiu três ECRs, todos conduzidos na Coreia do Sul, totalizando 885 pacientes com idade média de 57 anos, predominantemente do sexo masculino e com diagnóstico de hipertensão. A maioria dos pacientes não apresentava DRC ou tabagismo ativo. Dados sobre DCVA e IC não foram detalhadamente analisados nesta metanálise. A intervenção consistiu na adição de pioglitazona (15 a 30 mg/dia) à terapia em uso, sendo a dose de 15 mg/dia a mais empregada. 

O desfecho primário analisado demonstrou eficácia significativa na melhoria do controle glicêmico, com uma redução considerável nos níveis de HbA1c em comparação com o grupo controle. Além disso, uma proporção significativamente maior de pacientes atingiu os níveis de HbA1c < 7% e < 6,5%. 

Os desfechos secundários analisados demonstraram redução dos níveis de glicemia em jejum, HOMA-IR e pressão arterial diastólica, além de um aumento do HDL-c. Contudo, não houve diferença significativa na redução de HOMA-β, pressão arterial sistólica, colesterol total, LDL-c e triglicerídeos. Observou-se um ganho de peso significativo em comparação com o grupo placebo, um efeito adverso já bem descrito na literatura e corroborado por esta metanálise. 

Em relação à segurança, a terapia adicional com pioglitazona não apresentou diferenças estatisticamente significativas quanto à ocorrência de eventos adversos, hipoglicemia ou reações adversas ao medicamento.

Conclusão

A Sociedade Brasileira de Diabetes recomenda considerar a terapia tripla, incluindo pioglitazona, em adultos com DM2, DCVA e HbA1c acima da meta, apesar do uso de duas drogas orais. Esta metanálise corrobora essa diretriz ao confirmar a sua eficácia na melhora do controle glicêmico. 

Contudo, embora metodologicamente sólida, os resultados em relação aos desfechos de segurança, particularmente os cardiovasculares, são limitados por dados escassos e baixa qualidade da evidência. Assim, embora esta meta-análise ofereça suporte razoável para a eficácia da droga como adição ao tratamento com metformina e dapagliflozina, são necessários mais estudos de grande escala para aumentar a precisão dos efeitos estimados e consolidar a certeza da evidência, especialmente em relação ao perfil de segurança em longo prazo. 

A pioglitazona permanece como uma opção terapêutica de terceira linha em casos selecionados de DM2, mas seu uso deve ser evitado em pacientes com comorbidades como osteoporose, insuficiência cardíaca ou obesidade, devido ao risco de agravamento do quadro clínico e ocorrência de efeitos adversos relevantes.