Síndrome de Cushing e hipercortisolismo: você sabe identificar corretamente?

Síndrome de Cushing (SC) é a denominação dos sinais e sintomas resultantes da exposição prolongada e em excesso aos glicocorticoides (hipercortisolismo), sendo os principais achados clínicos: fraqueza muscular proximal, pletora facial, atrofia das extremidades com aumento de gordura no abdome e na face, estrias violáceas (largas e arroxeadas), hematomas sem trauma óbvio e bolsas de gordura supraclaviculares. 

Devido à inespecificidade dos sintomas é comum que o paciente leve anos até ter o seu diagnóstico definido. O surgimento desses sintomas de modo simultâneo ou a concomitância associada a um aumento da gravidade desses achados ao longo do tempo sugere a ocorrência de hipercortisolismo. 

A síndrome foi descrita pelo neurocirurgião Harvey Cushing em 1912 após observar tais achados clínicos em seus pacientes atribuindo como causa um transtorno hipofisário. 

A SC é dividida em dois grandes grupos etiológicos, a depender do fator gerador de hipercortisolismo, sendo denominada exógena quando se dá pelo uso prolongado de medicamentos corticoides, incluindo agentes tópicos e inalatórios (a causa mais comum de SC); e endógena quando há produção excessiva de cortisol devido a uma anormalidade endocrinológica do indivíduo na hipófise, glândulas adrenais ou em outros sítios. 

No começo de julho de 2023 foi publicado no Journal of American Medical Association (JAMA) uma revisão sobre a Síndrome de Cushing. Confira o resumo dos principais tópicos abordados a seguir. 

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Epidemiologia e etiologia 

A ocorrência de SC endógena varia de 2 a 8 casos por milhão de pessoas por ano, sendo que essa doença pode ser subdiagnosticada. Embora o diagnóstico possa ocorrer entre os 5 e 75 anos é mais comum entre 30-49 anos. 

A principal causa de SC endógena é o adenoma hipofisário (60-70% dos casos), seguida por tumores suprarrenais (20-30%) e tumores neuroendócrinos ectópicos (6-10%). 

Abordagem diagnóstica 

Os achados clínicos sugerem a hipótese de SC e, nesse momento, deve-se pesquisar a história de uso crônico de glicocorticoides. Pacientes com obesidade, síndrome metabólica, síndrome dos ovários policísticos descompensada, diabetes melito tratado inadequadamente ou sem tratamento e transtornos alimentares podem sofrer aumento leves no cortisol plasmático, resultando no quadro chamado de Pseudo-Cushing. 

Deve-se considerar a investigação diagnóstica em pacientes com suspeita clínica forte (Tabela 1 – achados frequentes e específicos), com idade menor que 50 anos e com tumores adrenais assintomáticos achados de modo acidental (incidentalomas), lembrando que a elevação do cortisol plasmático, mesmo no contexto apresentado, é insuficiente para definir o diagnóstico de SC. 

Achados frequentes e inespecíficos
	Ganho ponderal, 70-95%
	Pletora facial, 70-90%
	Oligomenorreia ou amenorreia, 70-90%
	Depressão, 50-80%
	Hipertensão arterial, 60-90%
	Hirsutismo, 50-75%
	Distúrbios do sono, ~60%
	Dislipidemia, 40-70%
	Redução da libido, 25-90%
	Comprometimento cognitivo (prevalência desconhecida)
	Deficiência de vitamina D (prevalência desconhecida)
Achados frequentes e específicos
	Fácies em lua cheia, ≤ 90%
	Osteopenia, osteoporose ou fraturas por fragilidade óssea, ≤ 80%
	Fraqueza muscular, 60-80%
Achados menos frequentes e inespecíficos
	Nefrolitíase, ≤ 50%
	Diabetes melito, ~30%
	Aterosclerose, ~30%
	Acne, < 50%
	Perda de cabelo, 30%
Achados menos frequentes e específicos
	Giba de búfalo (depósito de gordura em área dorsocervical), ~50%
	Estrias violáceas, < 50%
	Aparecimento de equimoses, ~50%
	Fragilidade cutânea, ~40%
Alterações laboratoriais
	Leucocitose com linfopenia, eosinofilopenia, monocitopenia e basofilopenia
	Hiperglicemia e níveis aumentados de insulina
	Hipocalemia
	Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia; Níveis variáveis de HDL
	Elevação das enzimas hepáticas
	Alterações da coagulação, incluindo alteração no tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa)
	Hipercalciúria e, mais raramente: hipocalcemia, hipofosfatemia e aumento da fosfatase alcalina (FAL). Hipermagnesemia é muito rara

Tabela 1. Sinais, sintomas e alterações laboratoriais da Síndrome de Cushing 

O diagnóstico da Síndrome de Cushing endógena deve seguir os seguintes passos: 

• Avaliação bioquímica para confirmação da elevação de cortisol sérico: nesse caso serão utilizados três testes de primeira linha 

• Cortisol salivar noturno coletado entre as 23h e 0h. Sensibilidade de 92-100% e especificidade de 85-100%. Deverá ser realizado entre 2-3 vezes em caso de resultado negativo. 

• Cortisol urinário livre em urina de 24h. Sensibilidade de 41-71% e especificidade ≤ 100%. Positivo se cortisol urinário de 24h > 20-45 mcg. Deverá ser realizado entre 2-3 vezes em caso de resultado negativo. 

• Teste noturno de supressão com dexametasona 1 mg (tomada às 23h, com coleta na manhã seguinte entre 8h e 9h. Sensibilidade de 80-95% e especificidade de 80-95%. Positivo se cortisol sérico > 1,8 mcg/dl. Para pacientes com incidentaloma adrenal deve ser o primeiro teste realizado. 

O achado de dois testes diferentes negativos descarta a SC em um paciente com baixa suspeita clínica. Para pacientes com alta suspeita clínica dois testes positivos confirmam o diagnóstico de Síndrome de Cushing. Em casos em que a suspeita clínica for alta e o resultado dos testes for inconsistente pode-se fazer uso de testes de segunda linha (teste de estímulo com CRH [hormônio estimulador de corticotropina] e/ou acetato de desmopressina). 

• Determinação da causa da produção excessiva de cortisol endógeno

 

• Defina, através da dosagem plasmática de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, também chamado de corticotropina), se a SC é ACTH dependente ou independente. A dosagem deverá ocorrer entre as 8h e 9h em ao menos dois dias diferentes. O valor ACTH < 10 pg/ml em ao menos dois testes indica SC ACTH independente, sendo as principais causas: adenomas adrenais, hiperplasia adrenal bilateral ou carcinoma adrenal. O ACTH normal ou > 20 pg/ml (SC ACTH dependente) indicam Síndrome de Cushing ectópica, incluído Doença de Cushing. Níveis de ACTH entre 10 e 20 pg/ml são inconclusivos.

 

• Definida SC ATCH dependente deve-se realizar uma ressonância magnética de hipófise com contraste (gadolínio) à procura de um adenoma hipofisário. Adenomas hipofisários maiores ou iguais a 6 mm definem Doença de Cushing, sendo que em casos que não preencham esse critério a investigação deve prosseguir com teste de estímulo com CRH e/ou acetato de desmopressina ou cateterismo de seios venosos petrosos para diferenciar Doença de Cushing de Síndrome de Cushing ectópica.

Abordagem terapêutica 

O tratamento da Síndrome de Cushing endógena consiste na ressecção completa do tumor subjacente. A ressecção transesfenoidal seletiva é a terapia de escolha para a Doença de Cushing. Para pacientes com SC ectópica deve ser realizada remoção do tumor e dos gânglios linfáticos locorregionais, sendo que em casos graves deve ser realizada adrenalectomia bilateral. A radioterapia é utilizada como tratamento adjuvante em casos que não atingem remissão com a cirurgia. 

Quando o tratamento cirúrgico é inviável ou ocorre falha os pacientes deverão ser manejados com tratamento sintomático para controle do hipercortisolismo principalmente com inibidores da esteroidogênese adrenal, como levocetoconazol (indisponível no Brasil), cetoconazol, metirapona (indisponível no Brasil) e osilodrostat (indisponível no Brasil), sendo que estas drogas têm maior eficácia. Drogas mais específicas como pasireotida (indisponível no Brasil), cabergolina e mifepristona (indisponível no Brasil) também podem ser utilizadas. 

Por se tratar de espectro amplo de diagnósticos e apresentações clínicas o prognóstico acaba sendo variável, porém tende a uma mortalidade aumentada na maioria dos cenários. 

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Mensagens práticas 

Suspeite de síndrome de Cushing em pacientes com idade menor que 50 anos e achados clínicos vagos, porém com relação com a doença, que não se resolvem e/ou se acumulam ao longo dos anos. 

Na suspeita clínica siga uma abordagem diagnóstica passo-a-passo e não se precipite. Nesses casos a abordagem será mais bem conduzida por um endocrinologista. 

Após o diagnóstico de Síndrome de Cushing seu paciente poderá ser submetido à cirurgia para ressecção tumoral com necessidade de acompanhamento e poderá necessitar de tratamento medicamentosa, radioterapia e/ou adrenalectomia bilateral.