Revisitando a insuficiência adrenal

A insuficiência adrenal (IA) representa um espectro de condições nas quais há deficiência de cortisol, podendo ou não estar associada à falta de outros hormônios adrenocorticais, como aldosterona e andrógenos. Classicamente, divide-se em três formas: primária, secundária e terciária, ou induzida por glicocorticoides. As duas primeiras são raras, com prevalência estimada próxima a 300 casos por milhão, enquanto a IA induzida por glicocorticoides é muito mais frequente e, paradoxalmente, muitas vezes negligenciada na prática clínica. 

Na insuficiência adrenal primária, o defeito está na própria glândula adrenal, com falha na produção de cortisol e, habitualmente, também de aldosterona e andrógenos. Etiologias incluem a adrenalite autoimune — a mais comum em países de alta renda —, a hiperplasia adrenal congênita, além de causas infecciosas como tuberculose, infecções fúngicas e HIV, mais prevalentes em regiões endêmicas. A insuficiência adrenal secundária resulta, em geral, de alterações hipofisárias, seja por tumores, cirurgia, radioterapia, hemorragia, infiltração ou hipofisite; pode também ser induzida por fármacos que suprimem a secreção de ACTH, como os opioides. Já a IA induzida por glicocorticoides é consequência de supressão do eixo hipotálamo–hipófise–adrenal pelo uso prolongado de glicocorticoides em doses suprafisiológicas, independentemente da via de administração — oral, intravenosa, tópica, inalatória, intranasal ou intra-articular. 

O reconhecimento e tratamento da insuficiência adrenal é essencial não apenas para endocrinologistas, mas também para clínicos, emergencistas, anestesistas e todos que prestam cuidados ativos a pacientes, visto o risco associado da condição e a inespecificidade da maioria dos sintomas. Recentemente, foi publicada uma revisão no JAMA, importante periódico de medicina interna, acerca do tema. Vamos a ela. 

A revisão

O artigo foi uma revisão narrativa ampla que compilou evidências sobre diagnóstico e tratamento da insuficiência adrenal em adultos. Foram incluídos estudos publicados nas últimas três décadas, com busca estruturada no PubMed e seleção de ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas, metanálises e estudos observacionais. Além da literatura primária, também foram incorporadas diretrizes recentes de sociedades internacionais relevantes, como a Endocrine Society e a European Society of Endocrinology, dentre outras. 

O material analisado abrangeu pacientes com IA primária, secundária e terciária, retratando diferentes realidades epidemiológicas. Nos países de alta renda, a adrenalite autoimune domina o cenário da IA primária, enquanto em regiões com alta prevalência de tuberculose ou HIV a adrenalite infecciosa ainda é causa proeminente. Na IA secundária, tumores hipofisários, hipofisite e doenças infiltrativas (ex: sarcoidose) estão entre as etiologias mais frequentes, assim como a indução medicamentosa, em especial por opioides. 

A revisão também destaca populações especiais, como pacientes em tratamento oncológico com inibidores de checkpoint imune. Tais medicações aparecem como uma causa emergente de insuficiência adrenal, predominantemente secundária, relacionada ao desenvolvimento de hipofisite autoimune. Esses fármacos, cada vez mais utilizados no tratamento oncológico, apresentam incidência variável de IA conforme a molécula e a combinação terapêutica: o ipilimumabe (anti-CTLA-4) associa-se a um risco de aproximadamente 3,2%, o nivolumabe e o pembrolizumabe (anti-PD-1) a cerca de 0,4%, enquanto o atezolizumabe (anti-PD-L1) tem risco inferior a 0,1%. Há também o risco de desenvolvimento de IA primária com tais medicações. O início costuma ocorrer entre dois e oito meses após o início do tratamento, muitas vezes de forma insidiosa, mas podendo evoluir com quadro agudo de hiponatremia, fadiga intensa e hipotensão. Esse cenário reforça a necessidade de alto grau de suspeição clínica, sobretudo em pacientes em imunoterapia que apresentam sintomas inespecíficos, mas progressivos. O reconhecimento precoce é fundamental para evitar crises adrenais e assegurar continuidade do tratamento oncológico com segurança. 

Diagnóstico

O raciocínio diagnóstico proposto começa pelo reconhecimento da suspeita clínica. Diante de sintomas como fadiga inexplicada, perda ponderal, anorexia, náuseas ou dor abdominal crônica, deve-se avaliar sinais mais sugestivos, como hiperpigmentação cutâneo-mucosa, hipotensão ortostática ou hiponatremia não esclarecida. 

O primeiro ponto crítico é distinguir se o paciente está estável ou instável. Na presença de instabilidade hemodinâmica — especialmente hipotensão refratária ou choque —, o manejo imediato precede a confirmação diagnóstica: administra-se hidrocortisona intravenosa (100 mg) de forma emergencial, idealmente após coleta rápida de amostras para cortisol, ACTH e DHEAS, se possível sem atrasar o tratamento. O reconhecimento de uma crise adrenal pode reduzir substancialmente o risco de óbito desses pacientes. 

Em pacientes estáveis, num cenário ambulatorial, o passo inicial é coletar cortisol, ACTH e DHEAS no período matinal, preferencialmente por volta das 8h, quando a secreção de cortisol atinge seu pico fisiológico. Um cortisol basal muito baixo (abaixo de 5 μg/dL) em contexto clínico compatível praticamente confirma o diagnóstico. Valores acima de 10 μg/dL, por outro lado, tornam improvável uma insuficiência clinicamente significativa. Entre 5 e 10 μg/dL, entra-se em uma “zona cinzenta” na qual é necessário aprofundar a investigação: repetir a coleta matinal, realizar um teste de estímulo com cosintropina ou avaliar o DHEAS como marcador auxiliar. Um DHEAS preservado sugere integridade do eixo, enquanto níveis baixos indicam possível falência adrenal. Estudos mostram que um DHEAs > 60  μg/dL em vigência de um cortisol entre 5 e 9,9  μg/dL descartaram IA em 98,7%. 

Contudo, o teste de estímulo com cosintropina de 250 μg, por via intravenosa ou intramuscular, permanece como método confirmatório de escolha. É recomendado avaliar o cortisol 60 minutos após a administração, considerando como uma resposta adequada valores iguais ou superiores a 18 μg/dL, descartando-se assim a IA. É preciso, contudo, lembrar que em casos de insuficiência adrenal secundária recente o teste pode ser falsamente normal, já que as adrenais ainda não sofreram atrofia significativa. 

Confirmada a insuficiência, parte-se para a investigação etiológica. Se houver suspeita de IA primária de causa autoimune, a pesquisa de anticorpos anti-21-hidroxilase é altamente sensível, detectando mais de 90% dos casos. Quando negativos, outras causas devem ser investigadas, incluindo infecções, infiltrações e uso de medicamentos. 

Alguns cuidados laboratoriais são essenciais para evitar erros: o uso de estrogênios eleva a globulina ligadora de corticosteroides (CBG) e pode gerar falsos aumentos do cortisol total; a hipoalbuminemia e doenças crônicas graves, por outro lado, reduzem as proteínas carreadoras e podem levar a valores baixos de cortisol total mesmo com cortisol livre preservado. Nessas situações, a dosagem de cortisol livre sérico é mais fidedigna, porém esta é amplamente indisponível, sobretudo em nosso meio. Além disso, trabalhadores noturnos devem ter a coleta realizada em momentos onde apresentem uma rotina relativamente normal (ex: férias, finais de semana) ou alternativamente serem avaliados com testes dinâmicos. 

Manejo e tratamento 

A reposição de glicocorticoides deve ser individualizada, buscando a menor dose capaz de restaurar o bem-estar do paciente. A hidrocortisona é a droga de escolha, administrada em duas ou três tomadas diárias, totalizando entre 15 e 25 mg/dia. Alternativamente, prednisona ou prednisolona em doses de 3 a 5 mg pela manhã podem ser utilizadas. Fármacos de meia-vida longa, como a dexametasona, devem ser evitados para uso crônico, pois aumentam o risco de sobretratamento e síndrome de Cushing. 

Na insuficiência adrenal primária, é necessária também a reposição de mineralocorticoides, usualmente com fludrocortisona em dose inicial de 100 mcg/dia, ajustada conforme sintomas, pressão arterial, eletrólitos e, em alguns casos, renina plasmática, ainda que os autores da revisão destaquem uma heterogeneidade ao se considerar a renina para auxiliar a guiar o tratamento. 

Em situações selecionadas, especialmente em mulheres com baixa libido, fadiga persistente e humor deprimido apesar de reposição adequada, pode-se considerar o uso de DHEA 25 mg/dia. Caso não haja boa resposta em 6 meses, é recomendável sua suspensão por falta de eficácia. 

O manejo de situações de estresse é parte crucial do tratamento. Intercorrências infecciosas, febre ou procedimentos cirúrgicos exigem aumento temporário da dose de glicocorticoide para prevenir crise adrenal, onde se recomenda temporariamente dobrar a dose em uso. Em procedimentos sob anestesia geral, recomenda-se hidrocortisona 100 mg intravenosa na indução, seguida por doses regulares durante o pós-operatório. 

close up of patient and doctor taking notes

O que podemos aprender com esta revisão

Esta revisão fornece um roteiro prático, objetivo e baseado em evidências para o diagnóstico e manejo da insuficiência adrenal. A adição da DHEAs no fluxograma diagnóstico torna a avaliação da condição mais prática, já que menos pacientes requerem testes de estresse. Contudo, vale lembrar que o teste com cosintropina continua tendo o seu papel consolidado nos casos intermediários. 

No cenário brasileiro, adaptar este algoritmo é particularmente importante diante da relevância de causas infecciosas, como a tuberculose e o HIV, micoses sistêmicas e da alta frequência de uso crônico de glicocorticoides em múltiplas apresentações, que favorece a IA terciária. Além disso, o uso da DHEAs no raciocínio pode ajudar a esclarecer vários casos que antes cairiam em situações intermediárias e demandariam testes confirmatórios, amplamente indisponíveis no país. 

Uma crítica nacional é a dificuldade em se obter acesso à hidrocortisona oral, que é produzida em pouquíssimos centros, como no Hospital das Clínicas da FMUSP (SP), porém pouco disponível em outras localidades, o que leva ao uso mais frequente de outras formulações menos fisiológicas. Em se tratando de uma medicação de interesse público, seria importante medidas para que a medicação pudesse ser amplamente disponibilizada a esse público.