Oxintomodulina e o agonismo duplo GLP1/glucagon para a síndrome metabólica

A oxintomodulina é um peptídeo intestinal produzido a partir do processamento do proglucagon nas células L enteroendócrinas, sendo secretada principalmente em resposta à ingestão de nutrientes. Estruturalmente, a oxintomodulina contém toda a sequência do glucagon acrescida de um prolongamento carboxiterminal, o que explica seu perfil funcional singular dentro dessa família de peptídeos. 

 

Do ponto de vista fisiológico, a oxintomodulina exerce efeitos relevantes sobre o controle do peso corporal e da glicemia. Em humanos, sua administração está associada à redução da ingestão alimentar e à perda de peso, efeitos atribuídos principalmente à modulação central do apetite. Esses efeitos anorexígenos se assemelham aos observados com o GLP-1, reforçando o papel da oxintomodulina como reguladora da saciedade e da ingestão energética. 

 

No metabolismo da glicose, a oxintomodulina apresenta ações mais complexas. Ela atua como agonista tanto do receptor de GLP-1 quanto do receptor de glucagon, embora com menor potência em cada receptor quando comparada aos ligantes endógenos específicos. A ativação do receptor de GLP-1 contribui para a redução da glicemia por meio do estímulo dependente de glicose da secreção de insulina e da inibição da secreção de glucagon, enquanto a ativação do receptor de glucagon tende a aumentar a produção hepática de glicose. O efeito metabólico final reflete o balanço entre essas duas vias, com melhora na resistência insulínica e redução glicêmica. 

 

As ações hepáticas da oxintomodulina decorrem principalmente de sua capacidade de ativar o receptor de glucagon. Essa via está associada ao aumento da oxidação de ácidos graxos, à redução da lipogênese e à modulação do metabolismo de aminoácidos no fígado. Esses efeitos são semelhantes aos observados com o glucagon e sugerem um potencial papel da oxintomodulina na melhora do metabolismo hepático e na redução do acúmulo de gordura no fígado. 

 

O interesse terapêutico na oxintomodulina impulsionou o desenvolvimento farmacológico de agonistas duplos dos receptores de GLP-1 e glucagon. Inspirados nesse peptídeo endógeno, esses compostos buscam combinar os efeitos benéficos do GLP-1 sobre a glicemia e o apetite com as ações do glucagon sobre o gasto energético e o metabolismo hepático. Essa estratégia visa maximizar a perda de peso e melhorar múltiplos componentes da disfunção metabólica. 

Conclusão

Por fim, os agonistas duais GLP-1/glucagon emergem como candidatos promissores para o tratamento da síndrome metabólica. Ao atuarem simultaneamente sobre obesidade, resistência à insulina, dislipidemia e esteatose hepática, esses fármacos refletem uma abordagem integrada baseada na fisiologia dos peptídeos derivados do proglucagon.  Embora os resultados iniciais sejam encorajadores, o equilíbrio entre eficácia metabólica e tolerabilidade, pela maior incidência de sintomas gastrointestinais, permanece um ponto central no desenvolvimento clínico dessas novas terapias. 

Nesse contexto, a survodutida, um agonista duplo GLP-1/glucagon inspirado no conceito fisiológico da oxintomodulina, foi avaliada em estudos clínicos de fase 2, nos quais demonstrou efeitos metabólicos robustos, com redução média de até 18,7% do peso corporal. Além do impacto expressivo sobre o peso, os estudos mostraram melhora significativa da doença hepática esteatótica, incluindo redução do conteúdo de gordura hepática e melhora de marcadores associados à inflamação. Esses resultados reforçam o potencial terapêutico da coativação dos receptores de GLP-1 e glucagon como estratégia integrada para o tratamento da obesidade associada à síndrome metabólica e à doença hepática esteatótica.