Novos antidiabéticos: resumindo atualizações

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Quando falamos sobre o tratamento de diabetes mellitus (DM), logo nos lembramos de algumas medicações. Nós aprendemos a utilizar as medicações que de fato prescrevemos cotidianamente. Por isso, a maior parte dos médicos recém formados e egressos de programas de residência médica acaba tendo contato com as medicações disponíveis através do Sistema Único de Saúde e não tem a oportunidade de se aprofundar sobre outras possibilidades. Sendo assim, não abordarei aqui metformina, sulfonilureias ou insulinas.

Antes de continuar, é importante salientar que a metformina é a medicação oral com o melhor perfil de resultado para o controle do DM!

Enquanto análogos de GLP-1 e inibidores da DPP-4 promovem maior disponibilidade de insulina ao corpo, os análogos da SGLT-2 atuam nos canais de cotransporte de glicose e sódio localizados nos néfrons, estimulando a glicosúria.

Principais drogas e seus nomes comerciais

Análogos da SGLT-2	Análogos da GLP-1	Inibidores da DPP-4
Dapagliflozina (Forxiga)	Exenatida (Byetta)	Sitagliptina (Januvia)
Canagliflozina (Invokana)	Liraglutida (Victoza)	Vildagliptina (Galvus)
Empagliflozina (Jardiance)	Lixisenatida (Lyxumia)	Saxagliptina (Onglyza)
Ipraglifozina, remoglifozina ou serfgliflozina	Albiglutida ou taspoglutida	Linagliptina (Trayenta)

Análogos da SGLT-2 (sodium-glucuse co-transporter)

• Custo mensal variando entre R$ 130,00 a R$ 230,00

Qual o impacto dessas medicações no controle da doença?

Essas medicações são associadas com redução da hemoglobina glicada (HbA1c) em torno de 0,4% a 1,1%.

Quais são os inconvenientes e/ou eventos adversos mais importantes?

Apesar de a ocorrência ser infrequente, pacientes com que utilizam análogos de SGLT-2 têm uma chance maior de desenvolver cetoacidose diabética, principalmente, nas primeiras semanas. Por isso, essas medicações devem ser evitadas nos pacientes que já apresentam um risco aumentado.

Como essas medicações promovem glicosúria, são associadas com maior número de infecções do trato urinário, vaginoses e vaginites.

Qual é a segurança do uso na doença renal crônica?

As medicações devem ter suas doses corrigidas de acordo com a taxa de filtração glomerular, podendo ser também contraindicadas.

Quais são os benefícios adicionais dessas medicações?

No final de 2015, uma publicação do New England Journal of Medicine avaliou cerca de 7 mil pacientes com DM e alto risco cardiovascular, o qual foi definido como ter antecedente de infarto miocárdico, angina instável, coronariopatia com obstrução acima de 50% de uma única artéria, coronariopatia de múltiplos vasos ou do tronco coronariano, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica (angioplastia, amputação, mais de 50% de obstrução, índice tornozelo braquial menor que 0,9). Os resultados dessa publicação chamaram muita atenção, visto que houve uma redução relativa de 38% na mortalidade cardiovascular.

Contudo, isso também gerou muita estranheza. A redução tão alta foi observada desde os primeiros meses de estudo e a alteração no desfecho cardiovascular é algo que depende de tempo para ocorrer, além disso, os dados mostravam a redução na mortalidade cardiovascular sem mostrar redução na taxa de infartos ou AVC não fatais. Uma análise dos dados realizada por outro autor mostrou que as mortes de causa desconhecida, mas atribuíveis a um evento cardiovascular, foram incluídas no trabalho, e, caso elas não fossem consideradas, o benefício encontrado deixaria de existir.

Uma metanálise sobre as drogas mostrou associação entre análogos de SGLT-2 com redução em torno de 3Kg de peso.

Análogos da GLP-1 (glucagon-like peptide 1)

• Custo mensal variando entre R$ 310,00 a R$ 500,00

Qual é o impacto dessas medicações no controle da doença?

Os estudos que as avaliaram mostram uma queda da HbA1c em torno de 1%.

Quais são os inconvenientes e/ou eventos adversos mais importantes?

Essas medicações são injetáveis, gerando o desconforto da via de administração. Além disso, o GLP-1 aumenta o tempo de esvaziamento gástrico. Por esse motivo, elas são associadas com náuseas e vômitos, e devem ter sua indicação revista em pacientes que já possuem gastroparesia.

Estudos com roedores mostraram uma associação entre liraglutida e dulaglutida com neoplasias tireoidianas. Por isso, recomenda-se que pacientes com antecedente ou história familiar de neoplasia tireoidiana (ou neoplasia endócrina múltipla tipos 2A ou 2B) não utilizem essas medicações.

Qual é a segurança do uso na doença renal crônica?

Algumas drogas da classe devem ser contraindicadas ou ajustadas de acordo com a taxa de filtração glomerular. Várias delas não possuem estudos adequados de segurança.

Quais são os benefícios adicionais dessas medicações?

Especificamente, o liraglutida foi mais estudado para avaliar sua associação com a redução do risco cardiovascular (num segundo lugar, está o semaglutida).

Um grande estudo publicado em 2016 no New England Journal of Medicine contou com cerca de 9.300 pacientes diabéticos acima de 50 anos de idade com doença cardiovascular estabelecida (coronariopata, doença cerebrovascular, vasculopatia periférica, insuficiência cardíaca com NYHA 2-3, doença renal crônica graus 3-5) ou acima de 60 anos de idade com algum fator de risco cardiovascular (albuminúria, hipertrofia ventricular esquerda, disfunção ventricular sistólica ou diastólica, índice tornozelo-braquial menor que 9). O desfecho primário deste estudo foi um desfecho composto pela ocorrência de morte cardiovascular, infarto miocárdico não fatal, infarto miocárdico silente não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. Nesse perfil de paciente com alto risco cardiovascular e com um desfecho primário combinando vários eventos, a introdução do liraglutida reduziu o desfecho primário (HR=0,87; 95% de intervalo de confiança, 0,78 a 0,97).

Mais do autor: ‘Como melhorar o atendimento à parada cardiorrespiratória?’

Esse mesmo trabalho gerou uma segunda publicação publicada recentemente no NEJM com a divulgação dos resultados do liraglutida para um desfecho renal secundário (ou seja, o estudo não foi estruturado para observar especificamente esse aspecto). Esse desfecho renal composto foi: ocorrência de macroalbuminúria, aumento da creatinina com queda da TFG abaixo de 45 mL/min.1,73m², necessidade de terapia substitutiva renal ou morte por causa renal. O principal resultado encontrado foi uma redução da albuminúria, sem tanto impacto assim nos outros pontos quando analisados individualmente.

Essa classe medicamentosa também é associada à perda de peso (mas não é nenhuma perda enorme!). Metanálises sobre o assunto mostram uma redução do peso entre 1,5 Kg a 3 Kg.

Um trabalho publicado no JAMA em 2016 com 846 pacientes com um peso em torno de 105 Kg analisou a utilização do liraglutida com uma redução de 500 Kcal/dia na dieta e uma prática de atividade física regular (> 150 minutos/semana). Ele conseguiu obter perdas de peso entre 5 e 6,4 Kg nos grupos utilizando a medicação, enquanto os pacientes recebendo placebo perderam 2,2 Kg. Isso reforça que a medicação pode contribuir para a perda de peso mais significativa quando associada com mudança alimentar e atividade física regular.

Inibidores da DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)

• Custo mensal variando entre R$ 80,00 a R$ 160,00

Qual o impacto dessas medicações no controle da doença?

Os inibidores da DPP-4 foram associados com quedas da HbA1c entre 0,52 % e 0,74 %.

Quais são os inconvenientes e/ou eventos adversos mais importantes?

Cefaleia e infecções do trato respiratório superior e do trato urinário foram associadas com o uso da medicação, apesar de não se ter certeza sobre o mecanismo gerador dessas infecções. Alguns casos de pancreatite e alterações de marcadores hepáticos também já foram reportados.

Qual é a segurança do uso na doença renal crônica?

A eliminação dessas drogas é através dos rins, sendo que há necessidade do ajuste da dose de acordo com a taxa de filtração glomerular. Elas já foram avaliadas neste perfil de pacientes e podem ser adequadamente ajustadas, caso necessário.

Quais são os benefícios adicionais dessas medicações?

Essas drogas não apresentaram nenhum benefício adicional de perda de peso. Apesar do receio inicial, elas se mostraram seguras do ponto de vista cardiovascular.

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Referências:

• Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:311.
• Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, et al. Effects of Liraglutide on Clinical Stability Among Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316:500.
• Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 314:687.
• Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839-848
• Liu XY, Zhang N, Chen R, et al. Efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials for 1 to 2 years. J Diabetes Complications 2015; 29:1295.
• Fralick M, Schneeweiss S, Patorno E. Risk of Diabetic Ketoacidosis after Initiation of an SGLT2 Inhibitor. New England Journal of Medicine 2017;376:2300–2.
• Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2015;373:232–42.
• Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2015;373:2117–28. doi:10.1056/nejmoa1504720.
• Reusch JEB, Manson JE. Management of Type 2 Diabetes in 2017. Jama 2017;317:1015.
• Alzaid A. Empa’s New Clothes: The Untold Story of the Empa-Reg Outcome Trial. Diabetes Technology & Therapeutics 2017;19:324–7.
• Fralick M, Schneeweiss S, Patorno E. Risk of Diabetic Ketoacidosis after Initiation of an SGLT2 Inhibitor. New England Journal of Medicine 2017;376:2300–2.