Fotagliptina associada à metformina no diabetes tipo 2

O diabetes tipo 2 (DM2) é uma doença crônica caracterizada por resistência insulínica e deterioração progressiva da função das células-beta pancreáticas. Embora a metformina seja a primeira escolha no tratamento farmacológico, sua eficácia tende a diminuir ao longo do tempo, exigindo terapia combinada. Entre as opções disponíveis, temos os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (iDPP-4). Esta classe de medicamentos apresenta potência moderada na redução da hemoglobina glicada (HbA1c), baixo risco de hipoglicemia e mínima influência sobre o peso, tornando-a uma opção interessante para associação com a metformina. 

A fotagliptina é um iDPP-4 altamente seletivo, administrado uma vez ao dia. Foi recentemente aprovada na China para tratamento do DM2. Um ensaio clínico prévio de fase 3 avaliou sua eficácia como monoterapia, demonstrando que a dose de 12 mg foi capaz de reduzir a HbA1c em 0,44%. O presente estudo, conduzido por um grupo de pesquisadores chineses, avaliou a eficácia e a segurança da adição de fotagliptina à metformina em pacientes com DM2 não controlados apenas com metformina. Os achados foram publicados no periódico Diabetes, Obesity and Metabolism em fevereiro. 

Métodos 

Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico (em 53 centros da China). Foram incluídos adultos de 18 a 75 anos, com DM2, em uso de doses estáveis de metformina (≥1500 mg/dia) há pelo menos 8 semanas, HbA1c entre 7,5% e 10,5% e IMC entre 19 e 35 kg/m². Excluíram-se pacientes com outros tipos de diabetes, uso recente de outros medicamentos antidiabéticos, hipoglicemias graves recorrentes, disfunções renal ou hepática significativas e complicações graves do diabetes. 

Após um período de run-in com placebo, os participantes foram randomizados para fotagliptina 12 mg/dia ou placebo, ambos associados à metformina, por 24 semanas (fase duplo-cega). Em seguida, todos receberam fotagliptina na fase de extensão aberta, completando 52 semanas de tratamento. 

O desfecho primário foi a mudança da HbA1c do basal até a semana 24. Desfechos secundários incluíram variação da glicemia de jejum, proporção de pacientes atingindo HbA1c <7% e ≤6,5%, estimativas da função de células-beta pancreáticas (HOMA-β) e da resistência insulínica (HOMA-IR), bem como segurança (eventos adversos, hipoglicemia, alterações laboratoriais). 

Resultados 

Dos 794 pacientes triados, 408 foram randomizados: 271 para fotagliptina e 137 para placebo, com características basais semelhantes (idade média ~55 anos, HbA1c 8,1%, IMC médio 25,6 kg/m², tempo médio de doença ~6 anos). A taxa de conclusão do estudo foi alta (92,2% na fase duplo-cega; 88,2% na extensão de 52 semanas). 

Na semana 24, a redução média da HbA1c foi de 0,81% no grupo fotagliptina + metformina e de 0,28% no grupo placebo + metformina (diferença estimada entre os grupos 0,53%). A proporção de pacientes que atingiu HbA1c <7% foi significativamente maior com fotagliptina (38,7% vs. 16,9%), assim como HbA1c ≤6,5% (21,1% vs. 5,9%). A glicemia de jejum também apresentou redução maior no grupo fotagliptina. Não houve diferença relevante em relação ao peso corporal. O HOMA-β apresentou melhora significativa, sugerindo preservação da função de células-beta pancreática. 

Na fase de extensão (24 a 52 semanas), a introdução da fotagliptina em todos os participantes manteve reduções adicionais de HbA1c e FPG, sem diferenças entre os grupos ao final de 1 ano. 

Quanto à segurança, a incidência de eventos adversos decorrentes do tratamento foi semelhante entre fotagliptina (68,4%) e placebo (69,9%). Os eventos foram em sua maioria leves ou moderados, incluindo dislipidemia, hiperuricemia, aumento de amilase e lipase, infecções do trato urinário e respiratório. Um óbito por parada cardiorrespiratória ocorreu no grupo fotagliptina, mas foi considerado não relacionado à droga estudada. Eventos de hipoglicemia foram raros e leves (por volta de 2% em ambos os grupos). 

Conclusões 

A adição de fotagliptina 12 mg/dia à metformina em pacientes com DM2 resultou em melhora significativa e clinicamente relevante do controle glicêmico em 24 semanas, com maior proporção de pacientes atingindo metas de HbA1c e melhora da função de células-beta pancreáticas. Os efeitos foram mantidos por até 52 semanas. 

O perfil de segurança foi favorável, sem aumento de hipoglicemia ou ganho de peso. Os achados posicionam a fotagliptina como uma opção terapêutica promissora e segura, especialmente em pacientes que não atingem o controle glicêmico adequado apenas com metformina. Contudo, limitações como o foco exclusivo em população chinesa e a ausência de avaliação de desfechos cardiovasculares de longo prazo indicam a necessidade de mais estudos.