Eficácia do orfoglipron no tratamento da obesidade

O orforglipron é um agonista oral, não peptídico, do receptor do GLP-1, desenvolvido para administração diária sem restrições alimentares. Atua estimulando o receptor de GLP-1, promovendo redução do apetite, retardo do esvaziamento gástrico e melhora do metabolismo glicídico, efeitos que culminam em perda ponderal e benefícios cardiometabólicos. Sua formulação oral busca superar barreiras associadas aos agonistas peptídicos injetáveis, como a necessidade de refrigeração, administração subcutânea e possível impacto na adesão terapêutica.  

Métodos 

O ATTAIN-1 foi um ensaio clínico de fase 3, randomizado e duplo-cego, que avaliou a eficácia e a segurança do orforglipron em adultos com obesidade sem diabetes mellitus. Foram incluídos 3127 pacientes, alocados para receber placebo ou orforglipron nas doses de 6, 12 ou 36 mg/dia, durante 72 semanas, em associação a aconselhamento de dieta equilibrada e atividade física. O desfecho primário foi a variação percentual do peso corporal em relação ao basal. Os desfechos secundários foram a porcentagem de pacientes que apresentaram redução no peso corporal de pelo menos 5%, 10%, 15% ou 20% na semana 72, juntamente com a alteração da circunferência da cintura, da pressão arterial sistólica, do colesterol não-HDL e dos triglicerídeos. Mudanças na composição corporal foram analisadas em um subgrupo de pacientes. 

Resultados 

Os resultados demonstraram reduções médias de peso de −7,5%, −8,4% e −11,2% com as doses de 6, 12 e 36 mg, respectivamente, versus −2,1% com placebo. Proporções significativamente maiores de pacientes tratados alcançaram reduções de 10%, 15% e 20% do peso corporal: 54,6% dos pacientes no grupo de 36 mg reduziram 10% ou mais do peso inicial; 36% reduziram 15% ou mais; e 18,4% reduziram 20% ou mais.  

Além disso, houve melhora consistente de marcadores cardiometabólicos, incluindo circunferência abdominal, pressão arterial sistólica, triglicerídeos e colesterol não-HDL. No final do estudo, 74,6 a 83,7% dos pacientes com pré-diabetes na randomização estavam em normoglicemia em comparação com 44,6% dos pacientes no grupo placebo, evidenciando potencial benefício metabólico adicional do fármaco. A análise de composição corporal por DXA demonstrou uma perda percentual média de massa gorda total de −13,8%, com -19,0% de gordura visceral e -4,5% de massa magra. Portanto, o predomínio foi de perda de massa gorda: 73,1% da redução do peso corporal foi devido à perda de massa gorda e 26,9% foi devido à perda de massa magra. 

O perfil de segurança mostrou-se consistente com outros agonistas do receptor de GLP-1. Os eventos adversos mais frequentes foram gastrointestinais, predominantemente leves a moderados, e concentraram-se na fase de escalonamento de dose. As taxas de descontinuação variaram entre 5,3% e 10,3% nos grupos de orforglipron versus 2,7% no placebo. Houve cinco casos de pancreatite leve confirmada, todos sem complicações, além de raros eventos hepáticos e discretos aumentos da frequência cardíaca. Nenhum caso de carcinoma medular de tireoide foi relatado. 

Considerações 

Embora a perda ponderal obtida tenha sido inferior à observada com semaglutida e tirzepatida injetáveis, os resultados foram clinicamente significativos, alcançando limiares de benefício cardiometabólico bem estabelecidos. A formulação oral representa um diferencial estratégico, com potencial de ampliar o acesso e a adesão, sobretudo em pacientes que preferem evitar injeções ou em contextos de restrição logística. 

Mensagem prática 

Em conclusão, o tratamento com orforglipron proporcionou reduções relevantes de peso e melhora de múltiplos desfechos cardiometabólicos em adultos com obesidade, mantendo um perfil de segurança aceitável e comparável ao de agonistas injetáveis de GLP-1. Agora é aguardar a aprovação da medicação pelo FDA e demais órgãos regulatórios.