Diabetes e infecções virais: como identificar e conduzir

O interesse pela relação entre infecções virais e diabetes vem crescendo. A literatura descreve que, ao interagir com o organismo humano, diferentes vírus desencadeiam uma sucessão de eventos imunológicos, oxidativos e celulares capazes de produzir hiperglicemia, precipitar manifestações autoimunes latentes ou alterar vias metabólicas essenciais. 

Essa observação surge de forma consistente em análises envolvendo enterovírus, vírus respiratórios, hepatites virais, citomegalovírus, HIV e, mais recentemente, SARS-CoV-2. 

Compreender essa interação e as formas pelas quais se expressa clinicamente pode auxiliar no entendimento da patogênese do diabetes e trazer pistas sobre possíveis ações preventivas e terapêuticas futuras 

Como infecções virais interferem no risco de diabetes 

A dinâmica pela qual os vírus alteram o metabolismo da glicose envolve um conjunto de vias que se sobrepõem. A resposta inflamatória desencadeada pela infecção parece atuar como ponto inicial comum às infecções. A liberação de IL-6, IL-1β, TNF-α e outras citocinas interfere diretamente na via do receptor de insulina, reduzindo a fosforilação de IRS-1 e ativando reguladores negativos, como o SOCS. Esse ambiente inflamatório, por si só, já é suficiente para induzir resistência insulínica aguda, frequentemente observada em infecções sistêmicas e estados de hiperglicemia de estresse. 

Em paralelo, o aumento de espécies reativas de oxigênio promove estresse oxidativo, que compromete a integridade das células beta pancreáticas e dificultando a utilização periférica da glicose, promovendo simultaneamente uma menor capacidade secretória no pâncreas e menor resposta à insulina nos tecidos-alvo. 

Alguns vírus exercem ainda influência direta sobre a estrutura celular. Ao infectar as células beta, hepatócitos ou adipócitos, modulam vias metabólicas internas, reprogramando o fluxo energético de maneira a favorecer sua replicação. Em certos modelos, observam-se redução de expressão de insulina, alterações de adipocinas e até fenômenos de transdiferenciação celular, compondo um quadro de disfunção que ultrapassa a fase aguda da infecção. 

Além disso, alterações induzidas no microbioma, especialmente descritas em infecções como a COVID-19, ampliam a inflamação sistêmica e contribuem para um estado persistente de instabilidade metabólica. 

Viroses mais associadas ao diabetes 

A literatura reúne um conjunto de vírus cuja interação com o metabolismo da glicose é particularmente evidente. Aqui, trazemos em destaque as infecções virais mais associadas ao surgimento tanto de diabetes tipo 1 (DM1) como tipo 2 (DM2). 

Enterovírus (Coxsackie A/B, Echovírus) 

Os enterovirus são tradicionalmente os vírus mais associados ao diabetes tipo 1. Classicamente colocado como um possível “trigger” para o DM1, a literatura descreve seu tropismo por células beta, presença de RNA viral em tecido pancreático, associação a redução abrupta da função secretória pancreática, além da associação à presença de  autoanticorpos específicos (GAD65, IA-2, ICA, IAA) e fenômenos de mimetismo molecular que aproximam antígenos virais de autoantígenos do DM1.  

Rubéola congênita 

Clássico exemplo de vírus com impacto sobre o pâncreas. Há redução da massa de células beta e interrupção da produção de insulina, acompanhadas de autoanticorpos dirigidos às ilhotas. 

Citomegalovírus 

A ligação envolve principalmente autoimunidade induzida por mecanismos como mimetismo molecular, ativação de linfócitos T reativos e inflamação pancreática. Apesar de menos lembrada, a infecção por CMV e rubéola é citada na diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes como uma causa secundária da condição. 

Hepatite C (HCV) 

Um dos modelos mais bem documentados de resistência insulínica induzida por infecção. O vírus interfere em vias metabólicas múltiplas como IRS-1, AMPK, GSK3β, mTOR, SOCS3/SOCS7 e miR-122, levando a marcada desregulação da sensibilidade à insulina e facilitando o surgimento de diabetes tipo 2. A infecção pelo vírus C também é um fator de risco adicional para desenvolvimento de diabetes mellitus pós transplante hepático em portadores da infecção. 

Hepatite B (HBV) 

Embora por mecanismos distintos, também interfere na sinalização insulínica, estimula gliconeogênese por proteínas virais e altera o metabolismo lipídico. 

HIV 

A infecção e seus tratamentos modificam a diferenciação adipocitária, reduzem transportadores de glicose, alteram vias de transcrição e favorecem lipodistrofia, compondo um ambiente metabolicamente desfavorável. Vale lembrar também o papel de alguns antirretrovirais que podem colaborar negativamente para o estabelecimento da disglicemia. 

SARS-CoV-2 

A covid-19 apresenta uma fisiopatologia ainda não completamente compreendida, onde os artigos costumam mencionar uma interação mais ampla entre efeito viral e mecanismos fisiopatológicos, como a resistência insulínica mediada por citocinas, queda de adiponectina, infecção direta de adipócitos, ativação de GP73 (que estimula gliconeogênese), além do impacto viral direto sobre células beta pancreáticas (incluindo redução da expressão de insulina) e alterações do microbioma. 

Hiperglicemia de estresse versus diagnóstico de diabetes 

É fundamental diferenciarmos, contudo, que frente a infecções virais comuns (ex: vírus respiratórios promovendo quadros de infecções de vias aéreas) é possível, devido à resposta inflamatória sistêmica, haver períodos transitórios de piora da glicemia, levando à hiperglicemia de estresse. 

Esse fenômeno é mais comum em indivíduos que já possuem o diagnóstico de DM ou apresentam maior risco futuro de desenvolvimento da condição, como por exemplo, aqueles com obesidade ou história de pré diabetes, por exemplo.  

A hiperglicemia de estresse é um período transitório, que normalmente deve se resolver após o controle infeccioso. É preciso atentarmos a essa pegadinha para não estabelecer diagnósticos errôneos de diabetes.   

• A hiperglicemia aguda resulta principalmente da resistência insulínica induzida por inflamação e estresse metabólico e costuma apresentar alterações temporárias 

• Já o diabetes pós-infecção comumente exige algum grau de dano estrutural à célula beta, instalação de autoimunidade ou permanência de vias metabólicas desreguladas, levando a hiperglicemia crônica. 

H2: Quadro clínico e sintomas pós-infecção 

Apesar de não haver exatamente um guideline sobre o tema, frente a alterações glicêmicas após uma infecção viral, é importante buscar estabelecer se houve hiperglicemia persistente ou não e avaliar a presença de sintomas catabólicos como perda de peso (sintoma sugestivo de insulinopenia), além dos clássicos poliúria e polidipsia. A presença de sintomas pode indicar níveis mais elevados de glicemia, bem como menor reserva pancreática. É importante também entender se durante a infecção houve alguma descompensação mais importante, como cetoacidose diabética ou estado hiperosmolar, normalmente associados a um diabetes instalado de fato. 

Exames laboratoriais iniciais 

Não há recomendações de exames específicos, porém é importante ressaltar que, frente à descompensações glicêmicas após infecções virais, uma vez superadas as alterações que possam ser decorrentes de hiperglicemias de estresse, os critérios diagnósticos para diabetes permanecem os mesmos. 

Um cuidado adicional deve ser tomado no sentido de se avaliar autoanticorpos para descartar DM1 quando o quadro for compatível. Vale destacar que as infecções por enterovírus que podem promover maior risco da condição não são marcantes, ou seja, não costuma ocorrer uma infecção clara seguida por uma abertura de quadro de DM1. 

Surgimento de diabetes pós-covid-19: evidências atuais 

As evidências mostram que a covid-19 atua em múltiplas frentes: 

• Resistência insulínica acentuada mediada por citocinas; 

• Infecção de adipócitos com redução de adiponectina; 

• Ativação de GP73, aumentando gliconeogênese; 

• Efeitos diretos sobre células β, com queda de expressão de insulina; 

• Disbiose intestinal com amplificação de inflamação. 

Esses mecanismos compõem um cenário de alta complexidade, em que a infecção pode tanto precipitar quanto revelar diabetes. As fontes, entretanto, não apresentam condutas específicas ou recomendações clínicas. 

Seguimento e condutas clínicas para hiperglicemia pós-infecção 

Apesar de não haver protocolos de seguimento específicos ou, intervalos de monitorização nem intervenções terapêuticas aplicáveis à hiperglicemia pós-infecção, é importante reconhecer que infecções virais podem acelerar processos preexistentes de resistência insulínica e que os mecanismos envolvidos podem persistir para além da fase aguda. Portanto, é importante que o paciente mantenha os cuidados de rastreio de rotina conforme idade, IMC e fatores de risco adicionais com maior rigor. 

A ausência de protocolos específicos nos mostra a importância da ampliação de estudos neste tema. 

Prevenção e educação do paciente 

É importante ressaltar aos pacientes, sobretudo aos portadores de infecções virais crônicas com maior risco de desenvolvimento de diabetes (como por exemplo HIV e HCV), sobre a necessidade de manter cuidados de estilo de vida e atenção às recomendações de rastreios de glicemia indicados, idealmente orientando sobre a atenção a sinais e sintomas sugestivos de diabetes em seus atendimentos.  

Mensagens finais 

A complexa relação entre infecções virais e risco de diabetes tem pontos comuns às infecções (aumento de resposta inflamatória, promovendo resistência insulínica por diferentes meios) e pontos específicos, inerentes a cada vírus, como o risco de lesão direta de células beta, mimetismo antigênico, etc, promovendo maior chance de desenvolvimento tanto de autoimunidade como de fenótipos indistinguíveis de um DM2 comum.  

Sobretudo por não dispormos de protocolos específicos para o acompanhamento dessas condições, é importante individualizamos a avaliação do diabetes em pacientes com infecções virais crônicas cujo risco de desenvolvimento de estados de hiperglicemia seja maior, bem como o seguimento de indivíduos que apresentaram hiperglicemia de estresse pós quadros como covid-19. Como em vários aspectos da endocrinologia, contudo, é importante ainda ampliarmos a literatura sobre o tema para recomendações mais assertivas.