Denosumabe e teriparatida ou bisfosfonatos orais no tratamento da osteoporose?

A osteoporose passou muito tempo sendo uma das condições crônicas mais “esquecidas” dentro da medicina. Contudo, felizmente, nos últimos anos vimos o surgimento de novas classes de medicações para o seu tratamento, bem como de novos guidelines publicados pela Endocrine Society (ES) em 2020 e pela American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) em 2021. 

É sabido que a osteoporose, além de ser uma condição prevalente, pode acarretar grande morbidade devido ao aumento do risco de fraturas clinicamente significativas, como as fraturas de coluna e fêmur.  

Atualmente, os bisfosfonatos orais são a opção de tratamento mais utilizada como primeira escolha, devido ao fato de se tratar de uma classe de medicações eficazes, com maior nível de evidência e consideradas seguras e mais acessíveis. 

Contudo, os novos guidelines chamam a atenção para a adequada estratificação de risco de fraturas, chamando a atenção para situações em que terapias osteoformadoras ou o uso do denosumabe, por exemplo, possa ser preferível. 

No entanto, dados advindos de grandes estudos, sobretudo ensaios randomizados e prospectivos comparando as terapias são escassos na literatura. Visando ampliar os dados atualmente disponíveis, foi elaborada uma revisão sistemática com metanálise comparando os efeitos do denosumabe, um anticorpo anti RANKL, e da teriparatida (PTH 1,34 recombinante) versus o uso de bisfosfonatos orais no tratamento da osteoporose pós menopausa. O estudo foi publicado no periódico Frontiers recentemente. 

Métodos 

O estudo foi uma revisão sistemática com metanálise que incluiu ensaios clínicos randomizados (RCTs) com ≥12 meses de duração envolvendo mulheres pós-menopausa diagnosticadas com osteoporose. Foram selecionados estudos que realizaram comparações diretas entre denosumabe (60 mg a cada 6 meses), teriparatida (20 μg diários) e bisfosfonatos orais (alendronato, risedronato, ibandronato). Os bisfosfonatos endovenosos ficaram de fora da análise pela escassez ainda maior de dados sobre o tema. A análise abrangeu estudos cujos desfechos primários analisassem a alteração percentual na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo femoral e quadril total, além da incidência de eventos adversos graves e gerais. Para tanto, a pesquisa foi realizada incluindo fontes de dados como PubMed, Web of Science e Cochrane Library, abrangendo estudos publicados até fevereiro de 2024. Não foi especificado o cenário de uso da medicação (se as drogas foram comparadas em cenário de resgate ou como terapia inicial  

Ao final, foram selecionados 24 RCTs incluindo 9.025 pacientes. A idade média foi de 64,7 anos, com a DMO inicial variando conforme o local anatômico (coluna lombar: -2,5 a -3,0 desvios-padrão). A Prevalência de fraturas prévias variou entre 30 e 50% em diferentes estudos. 

Resultados 

Os dados da metanálise apontaram para uma superioridade do denosumabe em comparação aos bisfosfonatos orais com relação ao ganho de DMO. A teriparatida, apesar de demonstrar superioridade na coluna lombar, não apresentou a mesma consistência na DMO no fêmur, ainda que a análise desta comparação tenha apresentado marcada heterogeneidade. A análise foi feita por sítios: 

1. Coluna Lombar 

– Teriparatida: Maior aumento percentual na DMO (+5,16%; IC 95%: 5,09–5,24; P<0,001) em comparação com bisfosfonatos. 

– Denosumabe: Aumento também significativo, embora menor que o da teriparatida (+1,21%; P<0,01). 

– Heterogeneidade: I²=0% nos estudos de teriparatida, indicando consistência nos resultados. 

2. Colo Femoral: 

– Denosumabe: Superou bisfosfonatos (+1,03%; IC 95%: 0,69–1,37; P<0,001), com efeito mais pronunciado em pacientes de maior risco. 

– Teriparatida: Resultados estatisticamente não significativos (P=0,23), sugerindo eficácia inferior neste sítio anatômico. 

– Heterogeneidade: I²=76% para teriparatida, exigindo cautela na interpretação. 

3. Fêmur total: 

– Denosumabe: Mostrou benefícios claros (+0,83%; P<0,001) em relação aos bisfosfonatos. 

– Teriparatida: Resultados inconclusivos (P=0,15), possivelmente devido a variações metodológicas entre os estudos. 

Apesar de se tratar de um desfecho clinicamente mais significativo, é comum que estudos sobre osteoporose não incluam tais desfechos devido a necessidade de amostras muito grandes e maior tempo de follow-up para de fato demonstrar diferenças estatísticas. Portanto, dados específicos sobre prevenção de fraturas vertebrais e não vertebrais eram limitados. No entanto, análises exploratórias indicaram redução do risco com denosumabe e teriparatida em comparação com bisfosfonatos. 

Eventos adversos 

Com relação a eventos adversos graves, não houve diferenças significativas entre as intervenções (P=0,95 para teriparatida e P=0,80 para denosumabe), com uma incidência em torno de 6 a 10% em todos os grupos, com heterogeneidade baixa para denosumabe (I²=18%) e moderada para teriparatida (I²=70%). 

Já com relação a eventos adversos gerais, a teriparatida apresentou menor risco em relação aos bisfosfonatos (RR=0,69; IC 95%: 0,49–0,97; P=0,04), sugerindo maior tolerabilidade, enquanto o denosumabe apresentou resultados equivalentes aos bisfosfonatos (P=0,37). Os autores ainda destacaram, ainda que sem demonstração estatística, a frequência elevada de efeitos colaterais gastrointestinais com bisfosfonatos orais (náusea, dor epigástrica), destacando a possível vantagem de formulações subcutâneas como são o denosumabe e a teriparatida. 

Considerações 

Os autores da revisão destacaram a segurança e eficácia das medicações, levantando algumas possíveis implicações clínicas diante dos achados, como por exemplo, priorizar o denosumabe para pacientes com risco de fraturas em quadril e aqueles que apresentam contraindicações aos bisfosfonatos (lembrando da necessidade de monitoramento devido ao potencial efeito rebote após a sua descontinuação). Já a teriparatida pode ser uma melhor escolha para mulheres com histórico de fraturas vertebrais graves ou baixa densidade óssea na coluna lombar. 

No entanto, as informações advindas desta única metanálise, ainda que aumente o corpo de evidências sobre o tema, não são suficientes para promover modificações em guidelines, visto a ampla disponibilidade dos bisfosfonatos orais, sua eficácia e baixo custo. Trata-se de um tema complexo onde comparações diretas dentro de maiores ensaios que envolvam desfechos duros tais como fraturas, podem ajudar a decifrar qual é o melhor tratamento inicial e se há custo-efetividade nessa abordagem. 

Conclusão e mensagem prática 

A revisão sistemática confirma a eficácia superior do denosumabe (e da teriparatida, em partes) em relação aos bisfosfonatos orais, quando consideramos apenas o ganho em massa óssea. Tal dado é interessante do ponto de vista de manejo para a individualização do tratamento. Contudo, a escolha terapêutica ainda deve ser individualizada e realizada conforme as recomendações das maiores sociedades sobre o assunto no momento, como a Endocrine Society (ES), por exemplo.