Complicações microvasculares em pacientes com diabetes mellitus pós-transplante

O diabetes mellitus pós-transplante (DMPT) é uma complicação metabólica prevalente em receptores de transplante renal, favorecida por diversos fatores de riscos, tais como a maior necessidade de imunossupressores (ex: transplantes advindos de doador cadáver, compatibilidade HLA, episódios de rejeição), uma vez que tanto o uso de corticoides como de imunossupressores como o tacrolimus, por exemplo, estão relacionados ao maior risco de surgimento de DMPT. 

Complicações microvasculares, como neuropatia, nefropatia e retinopatia, representam riscos significativos para qualidade de vida e sobrevivência do enxerto e do paciente. No entanto, dados sobre a incidência e progressão dessas complicações no DMPT são escassos na literatura médica.  

Devido ao contexto, foi publicado um estudo observacional prospectivo recentemente no JCEM, jornal da Endocrine Society, com o objetivo de avaliar a prevalência, características e fatores de risco associados às complicações microvasculares em pacientes com DMPT de longa duração. 

Métodos 

O estudo foi uma coorte prospectiva, que incluiu 41 pacientes com DMPT com seguimento ≥ 5 anos após o transplante, comparados com 45 receptores de transplante sem DMPT (NDM). O diagnóstico de DMPT foi estabelecido seguindo os critérios da American Diabetes Association (glicemia de jejum ≥126 mg/dL, HbA1c ≥6,5% ou glicemia ≥ 200 mg/dL após teste de tolerância oral à glicose de 75 g). 

Foi avaliado a presença de neuropatia periférica, utilizando o Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI; critério que combina um questionário de 15 itens e avaliação clínica) e pelo dispositivo CASE IV, para detecção de neuropatia sensorial periférica e neuropatia de fibras finas. A microscopia confocal in vivo (CCM) foi utilizada para analisar a densidade e a morfologia das fibras nervosas da córnea. Também foi verificado a presença de neuropatia autonômica cardiovascular, examinada pela variabilidade da frequência cardíaca (HRV) utilizando Holter de 24 horas de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia e da Sociedade Norte-Americana de Pacing; surgimento de uma nova nefropatia (Avaliada pela relação albumina/creatinina urinária (UACR) e taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) pelo método CKD-EPI. Categorias de UACR incluíram normoalbuminúria (<30 mg/g), microalbuminúria (30-300 mg/g) e albuminúria evidente (>300 mg/g), além da retinopatia, examinada por fotografia de fundo de olho em 7 campos e tomografia de coerência óptica (OCT), para avaliação do espessamento macular e da camada de fibras nervosas da retina. As imagens foram interpretadas segundo as escalas de gravidade do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. 

Foram incluídos no estudo indivíduos com mais de 18 anos, submetidos ao transplante renal entre 1985 e 2017, sem diagnóstico prévio de diabetes, seguidos em um único centro, a Universidade de Hacettepe (Turquia). A população de base do estudo foi bem equilibrada. A média de idade no grupo DMPT foi de 48 anos e 44 no grupo NDM (sem diferença estatística), IMC 29 vs 25 kg/m², HbA1c média 6,5% vs 5,5% e eGFR 50 vs 48,9 ml/min. A média de tempo de diagnóstico do DMPT foi de 217 dias após o transplante e a média de duração do DM foi de 87 meses (os pacientes que receberam o diagnóstico de DMPT foram acompanhados por pelo menos 5 anos). O seguimento médio dos indivíduos com DMPT foi de 107 meses após o transplante e dos que não desenvolveram, 111 meses. 

Resultados 

Como esperado, o grupo DMPT apresentou maior prevalência de neuropatia periférica (17,1%) comparado ao grupo NDM (2,2%, P = 0,02). A densidade de fibras nervosas da córnea (CNFD) foi significativamente menor em pacientes com neuropatia (277,0 ± 213,0 µm/mm²) em comparação aos sem neuropatia (620,1 ± 218,0 µm/mm², P = 0,001). A análise ROC para CNFD demonstrou sensibilidade de 78% e especificidade de 91% para detecção de neuropatia a um ponto de corte de 388,4 µm/mm². 

A disfunção autonômica cardiovascular também foi mais prevalente no grupo DMPT, com envolvimento parassimpático observado em 58,5% (contra 20% no grupo NDM, P = 0,001) e envolvimento simpático em 65,9% (contra 26%, P = 0,001). 

Quanto à retinopatia, 19,5% dos pacientes DMPT apresentaram surgimento de algum grau, incluindo 4 casos de retinopatia proliferativa. Nenhum caso foi detectado no grupo NDM (P < 0,001). As medições da camada de fibras nervosas da retina por OCT não apresentaram diferenças significativas entre os grupos. 

Curiosamente, não houve diferenças significativas entre os grupos na prevalência de microalbuminúria (43,9% DMPT vs. 57,8% NDM, P = 0,19) ou na taxa de eGFR (50,8 ± 15,3 mL/min/1,73 m² DMPT vs. 48,9 ± 16,6 mL/min/1,73 m² NDM, P = 0,58). 

As complicações microvasculares foram significativamente mais evidentes nos pacientes com DMPT do que naqueles que não desenvolveram diabetes com destaque para neuropatias periférica e autonômica, além da retinopatia. Um destaque foi a utilização da microscopia confocal para diagnóstico de neuropatia periférica no estudo, que apresentou alta sensibilidade e especificidade. Embora as taxas de nefropatia tenham sido semelhantes entre os grupos, a retinopatia apresentou uma prevalência que chamou a atenção, acarretando potencial de comprometimento visual em longo prazo. 

A disfunção autonômica cardiovascular também foi digna de nota. É uma complicação frequentemente esquecida, apesar de prevalente, mesmo em indivíduos com DM1 ou DM2, e pode aumentar o risco de morte por causas cardiovasculares. Houve comprometimento substancial dos sistemas simpático e parassimpático no grupo DMPT.  

Conclusão e mensagem prática 

Até o momento, devido a escassez de evidências científicas, não temos disponíveis recomendações de rastreio específico para essa população. Um ponto importante é que o estudo comparou a incidência das complicações entre indivíduos que desenvolveram DMPT vs. indivíduos que não tiveram a condição, não tendo sido realizado um controle com indivíduos com DM2 não transplantados, o que não permite afirmar se as complicações são mais frequentes em pacientes pós transplante do que em diabéticos “comuns”. Essa questão deve ser respondida em estudos futuros.
No entanto, a importância do estudo está em detectar a alta prevalência de complicações microvasculares em pacientes com DMPT, especialmente neuropatia e retinopatia. Tais achados reforçam a necessidade de desenvolver diretrizes específicas de triagem e acompanhamento para pacientes com DMPT, dadas as particularidades de sua condição em relação ao diabetes tipo 1 e tipo 2. O desenvolvimento de algoritmos de acompanhamento baseados em evidências contribuirá para a redução da morbidade e mortalidade associadas a essas condições.