Como acompanhar pacientes com DM1 em fases pré-clínicas

As evoluções no diagnóstico e tratamento do diabetes, felizmente, não vem sendo restritas a pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Pacientes com DM1 também experimentam novas perspectivas, ainda que não façam parte da realidade da maioria neste momento. Porém o aumento no uso de monitores contínuos de glicose (CGM), melhorias nas tecnologias de sistemas de infusão contínuos de glicose (SICI, ou as famosas bombas de insulina), perspectivas quanto ao desenvolvimento de transplante de células beta oriundas de células tronco – até mesmo sem a necessidade de imunossupressão – estão no horizonte terapêutico. 

Aprovação do teplizumabe 

No último ano foi aprovado pelo FDA o teplizumabe, indicado para pacientes com DM1 em estágio 2 (aqueles com alterações glicêmicas mas sem nível compatível com DM clínico) com mais de 8 anos de idade. O objetivo dessa medicação é atrasar a progressão do estágio 2 para 3 (fase clínica). Trata-se de um anticorpo anti-CD3, que demonstrou em um estudo de fase 3 publicado no New England Journal of Medicine (NEJM) o potencial de atrasar em média 24 meses a evolução do estágio 2 para estágio 3 (as taxas de diagnóstico por ano foram de 14,9% no grupo teplizumabe e 35,9% no grupo placebo, com um Hazard Ratio para o diagnóstico de DM1 de 0,41. 

Guideline da ADA 

Além do interesse em terapias capazes de retardar a fase clínica do DM1, o maior acesso e disponibilidade da dosagem de autoanticorpos tem permitido uma melhor caracterização e correta classificação e diagnóstico dessa patologia. Ademais, é sabido que o risco de surgimento de DM1 em parentes de primeiro grau é maior (ainda que o componente poligênico no DM2 seja mais marcante). Por tal motivo, a American Diabetes Association (ADA), em seu guideline, recomenda que o rastreio para DM1 deva ser realizado em parentes de primeiro grau de indivíduos com DM1, a partir da dosagem de autoanticorpos anti ilhotas. 

Os anticorpos dosados na prática clínica incluem o Anti GAD-65, anti IA2 (tirosina fosfatase), anti insulina (mais utilizado em crianças virgens do uso de insulina) e anti ZnT8. O anti ICA, por sua metodologia trabalhosa envolvendo imunofluorescência indireta, costuma ser menos utilizado. 

No entanto, como seguir ou monitorar aqueles que apresentam autoanticorpos positivos permanece um assunto duvidoso e não coberto adequadamente pela literatura. Com o intuito de guiar as condutas nesses casos, foi publicado um consenso para guiar o monitoramento de indivíduos com autoanticorpos positivos na Diabetes Care, periódico da American Diabetes Association. Os autores ressaltam que o consenso não teve por objetivo guiar o rastreio de DM1.  

 

CLASSIFICAÇÃO DAS FASES DO DIABETES MELLITUS TIPO 1 (DM1) 

Inicialmente, vale a pena aquela revisão sobre as fases pré-clínicas do DM1. 

É definido como “pré” fase 1 quando o indivíduo apresenta apenas um auto anticorpo positivo. A chance de progressão para DM1 clínico nessa fase é variável, sendo muito menor em adultos.  

A fase 1 é caracterizada por autoimunidade isolada, ou seja, quando indivíduos apresentam dis ou mais autoanticorpos positivos, porém sem qualquer alteração glicêmica. O risco de progressão para fases clínicas aqui, ao longo da vida, chega a mais de 99%, sendo cerca de 85% em 10 anos. 

Já na fase 2 há um início de disglicemia, além da autoimunidade, caracterizando-se como níveis de “pré diabetes”. Por fim, a fase 3 é a fase clínica, onde o paciente já apresenta o DM1 manifesto. 

 

IMPORTÂNCIA DO RASTREIO E SEGUIMENTO 

O consenso pontua que existe um corpo de evidências positivas significativas do rastreio e acompanhamento de indivíduos com anticorpos positivos, sobretudo para redução da incidência de cetoacidose (CAD) ao diagnóstico. Além de evitar essa complicação aguda potencialmente grave, há sinais que apontam que pacientes cujo quadro de DM1 se iniciou com CAD tendem a ter piores controles ao longo da vida, com maiores níveis de HbA1c. 

Além do benefício da redução de complicações agudas, os objetivos do consenso são: 

 

• Evitar erros diagnósticos (ex: DM2 ou MODY) e atrasar o início de insulinoterapia; 

• Identificação de indivíduos que possam receber intervenções para atrasar o avanço para fase 3 

• Maior envolvimento dessa população na participação de estudos 

 

COMO SEGUIR OS PACIENTES COM AUTOANTICORPOS POSITIVOS? 

Para responder a essa pergunta, os autores do consenso dividiram o tema em duas situações, onde o risco de desenvolvimento de DM1 clínico é consideravelmente diferente. 

 

Indivíduos com apenas um autoanticorpo positivo 

• Aqui, é importante pontuar que a idade é outro fator decisivo, sendo que crianças, sobretudo aquelas com menos de três anos, tem um risco maior de progressão para fases precoces de DM1. 

• Em primeiro lugar, para todas as situações, é recomendado utilizar a “regra dos 2”, isto é: confirmar em duas dosagens separadas, por métodos diferentes, com avaliação de ao menos dois autoanticorpos diferentes. Uma vez a amostra repetida e confirmada, passamos ao passo de monitorização. 

• Em crianças com menos de três anos, a recomendação é de checar os autoanticorpos a cada seis meses por três anos e depois, anualmente. Além disso, recomenda-se uma avaliação metabólica através da dosagem da glicemia de jejum (GJ) e HbA1c na mesma frequência que a dosagem dos autoanticorpos. 

• Para crianças maiores de três anos, é recomendado checar os autoanticorpos anualmente por três anos. Após, se mantiver apenas um autoanticorpo positivo ou houver a reversão (negativação) sem alteração glicêmica, manter apenas o aconselhamento. A avaliação metabólica com GJ e HbA1c deve também seguir a mesma frequência. 

• Já em adultos, é recomendado realizar apenas monitorização metabólica anual se houver fator de risco adicional, como história familiar ou disglicemia. Se reversão, manter aconselhamento e orientar sobre riscos de CAD. 

 

 Indivíduos com ≥ dois autoanticorpos positivos 

• Aqui, o foco deve ser a monitorização glicêmica, para identificar precocemente a progressão da doença, uma vez que o risco de progressão é virtualmente 100%. 

• Em indivíduos em estágio 1 (glicemia normal) com menos de três anos, é recomendado dosar a HbA1c a cada três meses; entre três e nove anos a cada seis meses e se ≥ nove anos, HbA1c anual. Em adultos, o detalhe é que, se após cinco anos de seguimento a HbA1c se mantiver normal, é possível espaçar para dosagens a cada dois anos 

• Naqueles em estágio 2 (Disglicemia), até os nove anos de idade é recomendado checar a HbA1c a cada três meses e se ≥ nove anos, a cada seis meses. Em adultos, é recomendável além da HbA1c associar outro método de monitorização glicêmica, como CGM, aferição de glicemia capilar ou TOTG 75g. 

• Ainda, se durante o seguimento houver elevação ≥ 10% da HbA1c = Fazer TOTG 75g (padrão ouro para avaliação de disglicemia nesse cenário) 

 

CONCLUSÕES 

 

O consenso aborda um assunto pouco explorado na literatura, sobretudo na idade adulta. Os autores pontuam, ainda, que os 2 primeiros anos são os mais importantes para a progressão daqueles que apresentam apenas um anticorpo positivo. Apesar de se tratar de uma situação não tão comum na prática, talvez estejamos deixando de fazer tal avaliação em alguns casos, sobretudo em parentes de primeiro grau de indivíduos com diabetes, onde é possível que, conforme as evidências apontam, um acompanhamento adequado possa além de trazer um diagnóstico precoce, reduzir riscos de complicações agudas e impactar no controle a longo prazo de indivíduos diagnosticados com DM1.