Clomifeno no tratamento do hipogonadismo funcional: novos dados

Recentemente, foi publicado no Archives of Endocrinology and Metabolism, uma revisão sistemática e metanálise que avaliou a eficácia e segurança dos moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) — clomifeno e enclomifeno — no tratamento do hipogonadismo masculino funcional. Sabemos que esta condição está frequentemente associada à obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e síndrome metabólica, e caracteriza-se por níveis reduzidos de testosterona e sintomas como fadiga, disfunção erétil e perda de libido. Embora reversível com a correção da etiologia (por exemplo: perda de peso na obesidade), às vezes é necessário fazer algum tratamento específico, mesmo que temporário, para melhorar a sintomatologia.  

 TRT

A terapia tradicional com testosterona (TRT) eleva os níveis séricos, mas suprime o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, podendo comprometer a espermatogênese e acarretar efeitos adversos como aumento do PSA e hematócrito. Desta forma, naqueles homens que querem preservar a fertilidade, os SERMs surgem como opção, uma vez que agem aumentando a secreção hipofisária de gonadotrofinas por inibir a retroalimentação negativa do estradiol. No entanto, as evidências sobre a eficácia e segurança desta classe de medicações neste contexto ainda são limitadas. 

Métodos

A atual revisão sistemática incluiu dez ensaios clínicos randomizados (n = 819) comparando SERMs com placebo, com gel de testosterona (T gel), com gonadotrofina coriônica humana (hCG) ou com anastrozol, envolvendo homens com testosterona total ≤ 300 ng/dL. Os desfechos primários avaliados foram testosterona total (TT), LH e FSH. Os estudos apresentaram períodos de seguimento de dois a 30 semanas e média de idade entre 34 e 60 anos. 

Resultados

Os resultados mostraram que o tratamento com SERM elevou significativamente os níveis de TT (+273,8 ng/dl), LH (+4,7 IU/L) e FSH (+4,6 IU/L) em comparação ao placebo. Em relação ao T gel, não houve diferença significativa em TT, mas houve aumento relevante de LH e FSH, indicando preservação da atividade gonadotrófica. Quando comparado ao hCG, o uso de SERM, isolado ou combinado com hCG, resultou em níveis de testosterona mais elevados. 

Nas análises secundárias, observou-se que SERMs aumentaram testosterona livre, di-hidrotestosterona e estradiol, mas não alteraram significativamente a concentração espermática em comparação ao placebo. Contudo, em relação ao T gel, houve melhora expressiva na concentração e variação da contagem espermática, reforçando o potencial dos SERMs em preservar a fertilidade. Parâmetros metabólicos como glicemia, HbA1c, insulina e IMC permaneceram inalterados, indicando ausência de impacto metabólico relevante. 

A segurança foi considerada satisfatória. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre grupos, e nenhum evento grave foi atribuído aos SERMs. Foram relatados casos isolados de cefaleia, sonolência e discreto aumento de PSA, mas dentro de limites fisiológicos. Nenhum estudo mostrou piora da função sexual; ao contrário, alguns apontaram melhora em domínios de desejo e satisfação. 

A qualidade das evidências, avaliada pelo sistema GRADE, foi considerada moderada em relação à avaliação da TT, LH e FSH em comparação ao placebo e moderada a baixa quando comparada ao T gel, principalmente por heterogeneidade e viés de alguns estudos. 

Os autores, então, destacam que os SERMs constituem uma alternativa eficaz e segura à TRT, especialmente em homens com hipogonadismo funcional que desejam manter a fertilidade. Além disso, o aumento dos níveis de estradiol pode favorecer a saúde óssea em pacientes com baixa densidade mineral. 

Conclusão e mensagem prática

Por fim, os autores concluem que o clomifeno e o enclomifeno aumentam de forma significativa a testosterona total, LH e FSH em comparação ao placebo, e melhoram parâmetros gonadais sem comprometer a espermatogênese, configurando-se como opções terapêuticas viáveis para homens com hipogonadismo funcional. Novos estudos de longo prazo são necessários para definir o perfil de segurança e o impacto clínico sustentado dessa abordagem.