CagriSema como terapia adjuvante à insulina basal em adultos com diabetes tipo 2

A cagrilintida é um agonista de longa duração do receptor de amilina. Estudos prévios demonstraram que esta molécula pode reduzir a ingestão alimentar e o peso corporal. Quando utilizada em conjunto com a semaglutida, um agonista do receptor de GLP-1, ambos os efeitos podem ser potencializados. A formulação combinada de Cagrilintida-Semaglutida (CagriSema) exerce efeito importante sobre o controle do diabetes tipo 2 (DM2), em parte por estes mecanismos. Entretanto, o efeito antidiabético parece ir além disso, pois há uma ação complementar entre as duas drogas: a semaglutida aumenta a secreção de insulina pelas células-beta pancreáticas, enquanto a cagrilintida age potencialmente na sensibilidade à insulina. Deste modo, a combinação CagriSema promove benefícios metabólicos adicionais ao uso isolado de cada medicamento. 

Apesar do uso disseminado da insulina basal no tratamento do DM2, uma parcela importante dos pacientes permanece com controle glicêmico inadequado. Além disso, a insulinoterapia frequentemente está associada a ganho de peso e maior risco de hipoglicemia, fatores que dificultam a intensificação do tratamento. Nesse contexto, terapias capazes de melhorar simultaneamente o controle glicêmico e o peso corporal, sem aumentar o risco de hipoglicemia, representam uma necessidade clínica relevante. 

O estudo REDEFINE 2 demonstrou previamente que a CagriSema reduz peso corporal e melhora o controle glicêmico em indivíduos com DM2 em uso de medicamentos orais. O programa de ensaios clínicos REIMAGINE estuda os efeitos da CagriSema no espectro do DM2. O estudo REIMAGINE 3 foi desenvolvido para avaliar a eficácia e a segurança de duas doses de CagriSema como terapia complementar à insulina basal em pacientes com DM2 inadequadamente controlado. Os achados foram publicados no periódico The Lancet em 2026. 

Métodos 

O REIMAGINE 3 foi um estudo internacional de fase 3a, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 46 centros de seis países. Foram incluídos adultos com DM2, HbA1c entre 7,0% e 10,5%, IMC ≥25 kg/m², em uso estável de insulina basal uma vez ao dia (na dose mínima de 0,25 UI/kg de peso corporal ou 20 UI/dia), com ou sem metformina. 

Os participantes foram randomizados para receber semanalmente CagriSema 2,4 mg/2,4 mg, CagriSema 1,0 mg/1,0 mg ou placebo correspondente durante 40 semanas. A dose foi titulada progressivamente até atingir a dose-alvo. 

O desfecho primário foi a alteração da HbA1c da linha de base até a semana 40. Os principais desfechos secundários incluíram mudança percentual do peso corporal, proporção de pacientes atingindo perdas ponderais ≥10% e ≥15%, proporção alcançando HbA1c <7,0% e ≤6,5%, alteração da glicemia de jejum e dose de insulina, interrupção da insulina basal na semana 40 e avaliação de segurança, especialmente hipoglicemia e eventos adversos. 

Resultados 

Ao todo, 274 pacientes foram randomizados: 90 receberam CagriSema 2,4 mg, 93 receberam CagriSema 1,0 mg e 91 receberam placebo. A média de idade foi de 59 anos, duração média do diabetes de aproximadamente 15 anos, HbA1c basal de 8,8%, IMC médio de 31,6 kg/m² e peso médio de 88,2 kg. A dose média diária de insulina basal foi de 34UI. 

Ambas as doses de CagriSema atingiram o desfecho primário, produzindo reduções significativamente superiores da HbA1c em comparação ao placebo. Na semana 40, a redução média da HbA1c foi de 2,33 pontos percentuais com CagriSema 2,4 mg (−1,68 em relação ao placebo) e de 2,10 pontos percentuais com CagriSema 1,0 mg (−1,44 em relação ao placebo). 

As reduções glicêmicas permitiram que a média de HbA1c dos grupos tratados ficasse abaixo de 7,0% ao final do estudo. Também houve aumento significativo da proporção de pacientes que atingiram os limiares de HbA1c  de 7,0% e 6,5% em ambos os grupos ativos. 

A glicemia de jejum diminuiu significativamente com ambas as doses, assim como ocorreu importante redução da necessidade de insulina basal. Em comparação ao placebo, a necessidade diária de insulina foi aproximadamente 20 unidades menor nos grupos tratados. 

A redução média do peso corporal foi de 12,0% com a dose de 2,4 mg e de 10,4% com a dose de 1,0 mg, enquanto o grupo placebo apresentou ganho médio de 1,1% do peso corporal. Consequentemente, uma proporção substancialmente maior de pacientes tratados alcançou perdas ponderais de pelo menos 10% e 15%. 

Quanto à segurança, a incidência global de eventos adversos foi semelhante entre os grupos. Os eventos mais frequentes foram gastrointestinais, geralmente de intensidade leve a moderada e predominando durante o período de escalonamento das doses. Eventos adversos graves ocorreram em baixa frequência e de maneira semelhante entre os grupos. Houve um óbito no grupo CagriSema 1,0 mg, atribuído a neoplasia maligna e considerado não relacionado ao tratamento. Não foram registrados episódios de hipoglicemia grave (nível 3). A frequência de hipoglicemia clinicamente significativa (nível 2) foi semelhante entre os grupos tratados e o placebo, indicando que a melhora substancial do controle glicêmico não foi acompanhada por aumento do risco de hipoglicemia. 

Conclusões 

O estudo demonstrou que ambas as doses de CagriSema adicionadas à insulina basal proporcionaram reduções estatisticamente significativas e clinicamente relevantes da HbA1c em comparação ao placebo em pacientes com DM2 inadequadamente controlado. 

O tratamento também promoveu reduções robustas do peso corporal, diminuiu a necessidade de insulina basal e melhorou diversos parâmetros cardiometabólicos. Esses benefícios ocorreram sem aumento do risco de hipoglicemia, não sendo observados episódios de hipoglicemia grave durante o estudo. 

O perfil de segurança foi consistente com aquele previamente conhecido para agonistas do receptor de GLP-1 e para a cagrilintida, sendo os eventos gastrointestinais os efeitos adversos mais comuns e predominantemente leves ou moderados. 

Os autores concluem que a combinação cagrilintida–semaglutida constitui uma opção eficaz como terapia complementar à insulina basal para melhorar significativamente o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2. Entretanto, mais estudos de longa são necessários para estabelecer a segurança cardiovascular da CagriSem, que não foi avaliada no presente estudo.