Apitegromab preserva massa magra durante a perda de peso induzida por tirzepatida?

Os agonistas do receptor de GLP-1 e os agonistas duplos GLP-1/GIP revolucionaram o tratamento farmacológico da obesidade, promovendo perda ponderal substancial e benefícios cardiometabólicos. Entretanto, uma proporção relevante da redução de peso observada com essas terapias decorre da perda de massa magra, geralmente entre 25% e 40% da perda ponderal total. A preservação da massa magra é considerada importante por sua associação com força física, gasto energético, sensibilidade à insulina e manutenção da função metabólica.  

A miostatina é um regulador negativo do crescimento muscular pertencente à superfamília do TGF-β. Sua inibição representa uma estratégia potencial para preservar ou aumentar a massa muscular, mas as tentativas de utilizar a miostatina como alvo terapêutico têm sido infrutíferas nas últimas décadas. O apitegromab é um anticorpo monoclonal humano experimental que se liga seletivamente às formas precursoras da miostatina, impedindo sua ativação sem interferir significativamente com outros membros da superfamília TGF-β. Estudos pré-clínicos e ensaios realizados em pacientes com atrofia muscular espinhal sugeriram que o fármaco pode aumentar a massa muscular e melhorar a função motora.  

Diante da preocupação crescente com a perda de massa magra associada ao tratamento da obesidade, o estudo EMBRAZE foi desenvolvido para avaliar se a adição de apitegromab à tirzepatida poderia preservar massa magra durante a perda de peso farmacologicamente induzida. Os achados foram publicados no periódico Nature Medicine em 2026. 

Métodos 

O EMBRAZE foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de fase 2, conduzido em sete centros nos Estados Unidos. Foram incluídos adultos entre 18 e 65 anos com sobrepeso acompanhado de comorbidade ou obesidade. Participantes com diabetes tipo 1 ou tipo 2, doenças cardiovasculares significativas ou outras condições clínicas relevantes foram excluídos.  

Os participantes foram randomizados na proporção 1:1 para receber apitegromab intravenoso na dose de 10 mg/kg a cada quatro semanas associado à tirzepatida ou placebo associado à tirzepatida. A tirzepatida foi iniciada em 2,5 mg semanais, com escalonamento progressivo até 15 mg por semana, conforme tolerabilidade. O período de tratamento foi de 24 semanas, seguido por 16 semanas adicionais de acompanhamento de segurança. 

O desfecho primário foi a alteração da massa magra corporal avaliada por absorciometria por dupla emissão de raios X (DEXA) na semana 24. Entre os desfechos secundários estavam alterações no peso corporal, massa gorda total e outros parâmetros de composição corporal. Também foram avaliados parâmetros farmacocinéticos, farmacodinâmicos, marcadores cardiometabólicos, testes de função física e segurança.  

Resultados 

Foram randomizados 102 participantes, 51 em cada grupo. A maioria era do sexo feminino (aproximadamente 82%) e a idade média foi de cerca de 43 anos. Para a análise principal de eficácia, foram considerados os participantes que completaram o tratamento e realizaram a avaliação por DEXA na semana 24 (43 no grupo apitegromab e 44 no grupo placebo).  

Na semana 24, o apitegromab reduziu significativamente a perda de massa magra em comparação ao placebo. A perda média de massa magra foi de 1,6 kg no grupo apitegromab versus 3,5 kg no grupo placebo, resultando em preservação adicional de 1,9 kg de massa magra. Isso correspondeu a uma retenção relativa de 54,9% da massa magra em comparação ao placebo.  

Apesar dessa diferença na composição corporal, a perda de peso total foi semelhante entre os grupos: 11,2 kg com apitegromab e 12,5 kg com placebo. A massa magra representou apenas 14,6% da perda ponderal total no grupo apitegromab, enquanto correspondeu a 30,2% da perda de peso no grupo placebo. Consequentemente, a proporção da perda de peso atribuída à redução de massa gorda foi maior com apitegromab (85,3%) do que com placebo (69,5%).  

Não foram observadas diferenças relevantes entre os grupos na redução de gordura visceral, gordura subcutânea, gordura de tronco ou nos marcadores cardiometabólicos avaliados. Da mesma forma, as medidas exploratórias de função física não mostraram diferenças importantes durante o período estudado.  

Os dados farmacocinéticos demonstraram aumento progressivo das concentrações séricas de apitegromab, atingindo estado de equilíbrio aproximadamente na semana 16. Houve também aumento sustentado dos níveis de miostatina latente, marcador farmacodinâmico de engajamento do alvo, indicando inibição efetiva da via da miostatina.  

Quanto à segurança, eventos adversos ocorreram em 76% dos participantes tratados com apitegromab e em 71% daqueles que receberam placebo. Os eventos mais frequentes foram gastrointestinais, consistentes com o perfil conhecido da tirzepatida. Náusea, fadiga e cefaleia ocorreram um pouco mais frequentemente no grupo apitegromab, porém a maioria dos eventos foi leve e não levou à interrupção do tratamento. Eventos adversos graves ocorreram em apenas um participante de cada grupo. Não foram observados sinais relevantes de toxicidade laboratorial, cardiovascular ou imunológica.  

Conclusões 

Neste estudo de fase 2, a adição de apitegromab à tirzepatida preservou significativamente a massa magra durante a perda de peso em adultos com sobrepeso ou obesidade. A preservação de massa magra ocorreu sem comprometer a magnitude da perda ponderal total, que permaneceu semelhante à observada com tirzepatida isoladamente. O tratamento resultou em retenção relativa de 54,9% da massa magra em comparação ao placebo e aumentou a proporção da perda de peso atribuída à redução de massa gorda.  

O apitegromab demonstrou engajamento farmacodinâmico consistente do alvo molecular e apresentou perfil de segurança semelhante ao do placebo quando administrado em combinação com tirzepatida. Os autores concluem que os resultados fornecem uma prova de conceito clínica de que a inibição seletiva da miostatina pode preservar massa magra no contexto do tratamento farmacológico da obesidade. Apesar de promissores, estes achados precisam ser confirmados por futuros estudos de fase 3, com amostras robustas e seguimento mais longo, para que o potencial do apitegromab para uso clínico efetivo seja adequadamente avaliado.