Agonistas do receptor de GLP-1 e risco de transtornos por uso de substâncias

O uso dos agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1RA) está associado a vários benefícios clínicos além da perda de peso. Dentre estes, o risco de alguns transtornos por uso de substâncias (TUS) parece estar diminuído com o uso desta classe de medicamentos. Estudos observacionais sugerem que os GLP-1RA podem ter efeito sobre o uso de álcool, maconha, tabaco e outros, uma vez que atuam em circuitos cerebrais relacionados à recompensa e motivação, particularmente nas vias mesolímbicas dopaminérgicas.  

Apesar destas evidências preliminares, permaneciam lacunas importantes quanto ao efeito desses medicamentos sobre outros tipos de dependência química e sobre desfechos clínicos relevantes em indivíduos com TUS já estabelecidos.  

Diante desse cenário, um grupo de pesquisadores dos Estados Unidos realizou um grande estudo de emulação de ensaios clínicos utilizando registros eletrônicos de saúde, para avaliar se o início do tratamento com GLP-1RA estaria associado à redução do risco de desenvolvimento de diversos TUS e à diminuição de eventos adversos relacionados a esses transtornos em pacientes com diagnóstico prévio. Os achados foram publicados no periódico BMJ em 2026. 

Métodos 

Foi conduzido um estudo observacional com emulação de ensaios clínicos-alvos paralelos (“target trial emulation”), utilizando dados do sistema de saúde do Departamento de Veteranos dos Estados Unidos. O comparador ativo escolhido foi a classe dos inibidores do co-transportador sódio-glicose tipo 2 (iSGLT-2).  

Foram avaliados dois protocolos distintos. O primeiro incluiu indivíduos com diabetes tipo 2 sem histórico prévio do transtorno por uso de substância analisado, com o objetivo de investigar o risco de incidência de diferentes TUS. O segundo incluiu pacientes com TUS pré-existente, avaliando o impacto dos agonistas de GLP-1 sobre desfechos clínicos relacionados à dependência.  

A população-base abrangeu 606.434 veteranos com diabetes tipo 2. No protocolo de prevenção (protocolo 1), o principal ensaio incluiu 524.817 participantes sem histórico prévio de TUS, dos quais 124.001 iniciaram GLP-1RA e 400.816 iniciaram iSGLT-2. No protocolo 2, foram avaliados 81.617 indivíduos com TUS prévio, sendo 16.768 usuários de GLP-1RA e 64.849 usuários de iSGLT-2.  

Os GLP-1RA utilizados incluíram principalmente semaglutida, liraglutida e dulaglutida. Os participantes foram acompanhados por até três anos. Os desfechos incidentes incluíram transtornos relacionados ao uso de álcool, cannabis, cocaína, nicotina, opioides, outros TUS e um desfecho composto. Entre os indivíduos com TUS prévio, foram avaliadas visitas a serviços de emergência, hospitalizações e mortalidade relacionadas aos transtornos por uso de substâncias, além de overdose e ideação ou tentativa de suicídio.  

Para minimizar vieses, os autores empregaram escores de propensão, múltiplas análises de sensibilidade e modelos estatísticos ajustados para ampla gama de fatores clínicos, demográficos e comportamentais.  

Resultados 

No protocolo voltado à prevenção, o início do tratamento com GLP-1RA foi associado à redução consistente do risco de todos os TUS avaliados quando comparado aos iSGLT-2. As reduções relativas observadas foram de 18% em transtorno por uso de álcool, 14% em transtorno por uso de cannabis, 20% em transtornos por uso de cocaína e de nicotina, 25% em transtorno por uso de opioides e 13% em outros transtornos. Para o desfecho composto de todos os TUS, observou-se redução de 14%, correspondendo a uma diferença absoluta de risco de 6,61 casos a menos por 1.000 indivíduos ao longo de três anos. As análises por subgrupos demonstraram resultados consistentes entre diferentes faixas etárias, sexos, categorias de IMC, níveis de hemoglobina glicada e entre os principais agonistas de GLP-1 utilizados, incluindo semaglutida, liraglutida e dulaglutida.  

Entre os pacientes com TUS pré-existentes, os GLP-1RA também foram associados a menores riscos de desfechos clínicos adversos. Houve redução de 31% no risco de visitas ao departamento de emergência relacionadas a TUS, 26% no risco de hospitalizações, 50% no risco de mortalidade relacionada a TUS, 39% no risco de overdose por drogas e 25% no risco de ideação ou tentativa de suicídio. 

As análises de adesão terapêutica mostraram resultados semelhantes aos observados nas análises principais, reforçando a robustez dos achados. Diversas análises de sensibilidade também produziram resultados consistentes.  

Conclusões 

Neste estudo de coorte com emulação de ensaios clínicos-alvo, o uso de agonistas do receptor de GLP-1 foi consistentemente associado à redução do risco de desenvolvimento de diversos transtornos por uso de substâncias, incluindo aqueles relacionados ao álcool, cannabis, cocaína, nicotina e opioides. Os resultados sugerem um potencial efeito preventivo amplo dessa classe farmacológica sobre diferentes tipos de dependência.  

Entre indivíduos com transtornos por uso de substâncias previamente estabelecidos, os agonistas do receptor de GLP-1 também foram associados à redução de eventos clínicos adversos, incluindo atendimentos de emergência, hospitalizações, mortalidade relacionada ao transtorno, overdoses e comportamento suicida.  

Os autores concluem que esses dados observacionais apoiam um possível papel dos GLP-1RA tanto na prevenção quanto no tratamento dos transtornos por uso de substâncias, justificando avaliações adicionais em estudos clínicos prospectivos.