ADA 2023: SURMOUNT 2 – Tirzepatida no controle da obesidade no diabetes
Ensaio clínico randomizado fase 3, avaliou a tirzepatida no tratamento da obesidade em pessoas com diabetes. Confira!
No primeiro dia do congresso da American Diabetes Association (ADA 2023) foi apresentado o resultado do SURMOUNT-2, um ensaio clínico randomizado fase 3, que avaliou a tirzepatida (um agonista dual GIP e GLP-1) para o tratamento da obesidade em pessoas com diabetes.
O avanço na terapêutica do diabetes e obesidade nos últimos anos vem sendo vertiginoso devido ao surgimento de novas classes terapêuticas, como os inibidores de SGLT-2 e agonistas de GLP-1. Não bastasse o surgimento dessas duas classes, a tirzepatida foi aprovada para uso nos Estados Unidos (EUA) após a publicação dos trials SURPASS, que demonstraram uma eficácia nunca antes vista para controle do diabetes (o estudo foi apresentado no congresso da ADA em 2021 e você pode encontrar seu resumo aqui no portal).
Em 2022, também no congresso da ADA, foi a vez da publicação do primeiro estudo de fase 3 da série SURMOUNT (o SURMOUNT-1, também revisado e publicado aqui no portal). Esta série de estudos busca investigar o impacto da tirzepatida no controle do peso. Da mesma forma que no SURPASS para o controle do diabetes, a tirzepatida apresentou um potencial nunca antes visto para tratamento da obesidade. Nas doses de 5, 10 e 15 mg, a tirzepatida levou a uma perda de peso respectivamente de -16%, -21,4% e -22,5% (per protocol) enquanto o grupo placebo teve uma perda de apenas 2,4% do peso em média, o que representa o melhor resultado já alcançado por qualquer medicação antiobesidade.
O SURMOUNT-2 é importante para a prática médica porque avaliou, diferentemente do estudo anterior, o impacto na perda de peso em pacientes com diabetes. É sabido que pacientes com DM apresentam menor perda de peso que pacientes sem DM em estudos clínicos, com uma diferença de cerca de 30%. Os motivos pelos quais isso acontece não são completamente compreendidos e é estimado que fatores como uso de insulina, antidiabéticos orais que potencialmente levam a ganho de peso e padrões alimentares erráticos como hiperalimentacao por medo de hipoglicemia possam contribuir, além de questões diretamente associadas ao diabetes. Por outro lado, a patogênese do DM2 está intimamente ligada à resistência insulínica causada sobretudo por lipotoxicidade e excesso de peso, sendo que cerca de 90% dos pacientes com DM2 tem sobrepeso ou obesidade. Portanto, tratar a obesidade é mister no tratamento do DM2.
Obs: Vale lembrar que apesar do SURPASS ter demonstrado impacto na perda de peso em pacientes com DM, o estudo foi desenhado para avaliar o controle do diabetes e, por isso, sua duração foi menor, o que pode levar a uma subestimação do real impacto da medicação no controle do peso. Além disso, não houve recomendações específicas de restrição calórica.
SURMOUNT-2
O SURMOUNT-2 foi um ensaio clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado e multicêntrico. Interessantemente, a população latino-americana foi muito bem representada, sendo que cerca de 60% dos participantes eram latinos, inclusive com a participação de brasileiros. A média de idade do estudo foi de 54 anos, com maioria composta por mulheres (cerca de 58%). Os critérios de inclusão foram idade maior que 18 anos, IMC maior que 27 kg/m2 (uma vez que todos os pacientes tinham DM), HbA1c entre 7 e 10%; peso e tratamento de diabetes estáveis e poderiam estar em uso de qualquer antidiabético exceto agonistas de GLP-1 ou inibidores de DPP-4.
Ao final, foram randomizados 938 participantes na proporção 1:1:1 entre placebo, tirzepatida 10 mg e 15 mg. A dose de 5 mg não foi avaliada neste trial.
O IMC médio inicial foi de 36 kg/m2 e o peso médio inicial, 100 kg. A média inicial de HbA1c foi de 8% e o tempo médio de duração de diabetes, 8,5 anos.
O objetivo primário do estudo foi avaliar o percentual de participantes que atingiram uma perda de pelo menos 5% do peso, que costuma ser o endpoint primário de estudos que investigam medicações antiobesidade.
Como desfechos secundários, foram avaliados o percentual de participantes que atingiram perdas de 10, 15 e 20% (e >25% como análise exploratória apenas, a exemplo do desenho do SURMOUNT-1).
Foram feitas análises on treatment e in trial
A Tirzepatida atingiu o maior potencial de perda de peso já visto em pacientes com diabetes
A Tirzepatida atingiu o maior potencial de perda de peso já visto em pacientes com diabetes em estudos clínicos. 82,7% dos participantes perderam mais de 5% do peso com a dose de 15 mg e 48% perderam mais do que 15% do peso. A perda de peso média variou conforme cada braço do estudo:
Placebo: -3,2%
Tirzepatida 10 mg: -12,8% e -13,4%
Tirzepatida 15 mg: -14,7% e – 15,7%
Com relação a perda de peso em percentuais, nos grupos 10 e 15 mg, respectivamente, na análise “in trial” (com resultados próximos da estimativa “on treatment”):
> 5%: 79,2% x 82,2%
> 10%: 60,5% x 64,8% > 15%: 39,7% x 48%
> 20%: 21,5% x 30,8%
> 25% (análise exploratória): 9% x 15,5%
Apesar da diferença entre os grupos 10 e 15 mg, com significância estatística, é interessante observar que a diferença em termos práticos não foi tão impactante e a dose de 10 mg apresentou menos efeitos colaterais. A ver como isso será interpretado pelos órgãos reguladores quando a medicação for aprovada para perda de peso e qual será a dose recomendada.
Controle do diabetes
Os participantes apresentavam uma média basal de hemoglobina glicada (A1c) de 8%. Após as 72 semanas de estudo, os participantes no grupo 10 mg tiveram uma redução de -2,07% na A1c e -2,08% e na dose de 15 mg, sendo que > 80% atingiram a meta de A1c recomendada pela ADA (< 7%), enquanto cerca de 50% atingiram níveis normais de A1c (< 5,7%), um resultado impactante.
Ainda, com relação ao perfil lipídico, houve uma redução de 27% nos níveis de triglicérides, redução de cerca de 6% no colesterol não HDL e aumento de cerca de 8% no HDL.
Eventos adversos associados ao uso da tirzepatida
A exemplo dos trials anteriores, o principal efeito colateral observado foi gastrointestinal. Na dose de 15 mg, 21,9% dos pacientes apresentaram náuseas, 13,2% vômitos e 21,5% diarréia, comparado a 6,3%, 3,2% e 8,9% no grupo placebo, respectivamente. Apesar dos sintomas, apenas 8,7% dos pacientes tiveram eventos adversos graves e 5 pacientes abandonaram o uso por isso, comparado a 7,3% no grupo placebo (e também 5 pacientes abandonando o estudo por eventos adversos graves). Apenas 2,9% abandonaram o estudo por eventos gastrointestinais. Não houve nenhum episódio de hipoglicemia grave em nenhum dos grupos e também não houve diferença para o grupo placebo quanto a eventos relacionados à vesícula biliar ou incidência de câncer de qualquer tipo.
Tirzepatida parece tratar duas condições ao mesmo tempo
A tirzepatida reforça seu papel potencial como melhor medicação atualmente disponível para tratamento do diabetes demonstrando eficácia no controle e perda de peso também nessa população, onde o tratamento da obesidade é ainda mais difícil.
Os poréns permanecem os mesmos para todas as novidades – não só no tratamento do diabetes mas como um todo na medicina atual – seu potencial custo, acesso e a indisponibilidade (pelo menos provisória) no mercado brasileiro. Contudo, parece ser o futuro, demonstrando novamente um grande impacto tanto no controle do DM como na perda de peso. Ainda, aguardamos os resultados do SURPASS-CVOT, esperado para outubro de 2024, primeiro CVOT (cardiovascular Outcome Trial) da tirzepatida, para confirmar de fato seu papel de liderança no tratamento de uma das doenças crônicas mais prevalentes e importantes dentro da medicina.
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