A revolução das incretinas continua a todo vapor e o congresso da ADA 2025 tem sido palco de uma nova geração de moléculas que combinam eficácia robusta, perfis de segurança favoráveis e propostas terapêuticas inovadoras para o tratamento da obesidade e doenças metabólicas associadas.
Este ano, os dados apresentados na sessão oral sobre as novas incretinas trouxeram uma amostra do que se pode esperar nos próximos anos em termos de agonismo duplo, triplo e até quádruplo — com foco na redução de peso e também na preservação de massa magra, controle glicêmico e efeitos secundários positivos.
A seguir, trazemos destaques das quatro apresentações que marcaram a discussão sobre essas novas moléculas e estratégias terapêuticas em desenvolvimento, cada uma representando uma nova fronteira na farmacoterapia da obesidade.
Dapiglutida: o primeiro agonista GLP-1R/GLP-2R em estudo clínico
O Dr. Tim Heise abriu as apresentações com dados de um estudo de Fase 1b sobre a dapiglutida, que é um agonista duplo de GLP-1R e GLP-2R, desenhado como uma molécula “first-in-class” para tratar obesidade. Em seu estudo (n=54), com administração subcutânea semanal em indivíduos com sobrepeso/obesidade, a dapiglutida demonstrou boa tolerabilidade, com eventos adversos leves e predominantemente gastrointestinais. Nenhum evento adverso sério relacionado à droga foi relatado.
O estudo testou três doses (7,5 mg, 10 mg e 13 mg), com escalonamento a cada duas semanas por 13 semanas. O fármaco apresentou meia-vida entre 112 e 119 horas, adequado para administração semanal. A perda de peso foi significativa, com reduções placebo-ajustadas de até 8,3% em apenas 13 semanas — com 7 a 9 semanas na dose-alvo. Não houve evidência de perda de massa muscular, e os efeitos anti-inflamatórios ainda estão em investigação. Uma extensão do estudo com doses de até 26 mg está em andamento. A farmacocinética proporcional e a segurança observada sustentam o desenvolvimento da dapiglutida como uma alternativa potencialmente diferenciada. Aguardemos as próximas fases de estudo.
HDM1005: um novo agonista duplo GLP-1/GIP chinês com resultados precoces promissores
Em seguida, a Dra. Junfang Xu foi responsável por apresentar os dados da molécula chamada “HDM1005”, ainda sem um “nome fantasia” definido. O HDM1005 é um peptídeo agonista de longa duração com ação potente nos receptores de GLP-1 e GIP, de desenvolvimento chinês. Em seu estudo de fase 1, foram avaliados braços de dose única (SAD) e dose múltipla (MAD), sendo que os participantes (n=104 no total) receberam doses de até 7 mg.
Os eventos adversos foram predominantemente gastrointestinais e leves. A meia-vida média foi de 3,5 dias, com farmacocinética proporcional e consistente. A perda de peso foi notável: no grupo MAD (0,5–4 mg), observou-se redução média de 6,1% a 10,3% do peso corporal em apenas 4 semanas. Além disso, 87,5% dos pacientes tratados com HDM1005 atingiram ≥5% de perda de peso nesse curto período, contra 25% no grupo placebo. Um detalhe que é importante chamar a atenção é que, em se tratando de estudos de fase 1 ou 2, as doses ainda não estão completamente definidas e o tempo de seguimento é bem menor que num estudo de fase 3, os quais estamos mais habituados a ver e interpretar. Portanto, tais magnitudes de perda de peso alcançadas em apenas 13 semanas são relevantes.
Ainda, houve uma melhora nos lipídios (redução de LDL-C, triglicérides e colesterol total) e da glicose pós-TOTG. O estudo avança agora para a fase 2 em pacientes com obesidade e DM2.
NA-931: um agonista quádruplo oral com redução de peso potente, preservação de massa magra e perfil de segurança promissor
A molécula NA-931 chamou atenção no ADA 2025 por seu mecanismo único e resultados consistentes desde os estudos animais até a fase 2 em humanos. Trata-se de um agonista oral simultâneo de quatro receptores metabólicos: GLP-1R, GIPR, glucagon receptor e IGF-1 receptor. Essa combinação confere à molécula um perfil diferenciado de eficácia metabólica, com efeitos anti-obesidade e potencial ação anti-inflamatória, além de um impacto direto sobre a preservação da massa muscular.
A inclusão do receptor de IGF-1 no agonismo simultâneo visa um alvo estratégico: a preservação da massa muscular esquelética durante a perda de peso. O IGF-1 está envolvido na regulação da síntese proteica muscular e na supressão da degradação proteica via vias como o sistema UPS e a autofagia. Estudos indicam que indivíduos com níveis mais elevados de IGF-1 circulante apresentam menor adiposidade, menor colesterol total e maior aptidão aeróbica.
Nos estudos com a NA-931, observou-se que a molécula reduz gordura corporal sem induzir atrofia muscular — um diferencial clínico relevante, especialmente para populações envelhecidas ou com sarcopenia associada. Em modelos murinos com esteato-hepatite não alcoólica (NASH), a combinação de NA-931 com tirzepatida resultou em redução de até 34% no peso corporal (vs 30% com tirzepatida e 24% com NA-931 isoladamente); Redução de triglicérides hepáticos em 39% com a combinação; Redução de glicemia plasmática em até 30% (vs 24% com tirzepatida e 23% com NA-931); Redução de triglicérides plasmáticos em 40% com a combinação. Esses achados sugerem a possibilidade de um efeito sinérgico relevante entre a ação GLP-1/GIP e a adição do agonismo IGF-1R, com benefícios hepatometabólicos amplificados.
Já o ensaio de fase 1, apresentado no ano passado no ADA 2024, avaliou a segurança e eficácia de doses orais diárias de NA-931 por 4 semanas em indivíduos com sobrepeso/obesidade (com ou sem DM2). Os dados revelaram uma redução de peso de até 6,7 kg (-6,8%) na dose de 150 mg/dia (n=12); Redução placebo-ajustada de -5,1% (p=0,007), sendo que 63% dos participantes atingiram ≥5% de perda de peso em apenas 28 dias. Os eventos adversos foram leves e limitados: apenas um caso de diarreia no grupo ativo e ausência de vômito ou náusea moderada. O perfil de segurança favorável, especialmente quanto à tolerabilidade gastrointestinal, se destacou frente a outras terapias incretínicas.
O estudo de fase 2, de maior interesse na apresentação, foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, com 125 pacientes com obesidade e pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso. A média de idade de 45 anos, IMC entre 36 e 38 kg/m², HOMA-IR >6, com proporção equilibrada de sexos e diversidade étnica.
Quatro doses (60 mg, 90 mg, 120 mg e 150 mg/dia) foram comparadas com placebo por 13 semanas. A Eficácia na perda de peso (placebo-ajustada): foi de -3,6% (60 mg), -6,8% (90 mg), -9,4% (120 mg) e -11,9% (150 mg). Todos os resultados foram estatisticamente significativos (p<0,01). Além disso, o perfil de segurança continuou interessante, com náusea leve: 7,3% como o principal evento. Nenhum caso de efeito adverso grave ou descontinuação por eventos adversos
Com base nos resultados de fase 2, a NA-931 se consolida como um candidato de destaque entre os agonistas de múltiplos receptores, apresentando eficácia comparável ou superior a moléculas de fase mais avançada, com o diferencial clínico de preservar massa magra e exibir um perfil de segurança altamente favorável. A administração oral diária e a ausência de náusea ou vômito moderado em grande parte dos participantes são vantagens substanciais em termos de adesão terapêutica.
O programa clínico está avançando para estudos de fase 3, com expectativa de consolidar NA-931 como o primeiro agonista quádruplo oral de classe única, voltado para o tratamento da obesidade complexa e suas comorbidades.
SURMOUNT-1: sustentabilidade da perda de peso com tirzepatida em 176 semanas
Trazendo mais dados a respeito da tirzepatida, o estudo SURMOUNT-1 (SM-1) já é conhecido por demonstrar robusta perda de peso com a TZP em indivíduos com obesidade. O foco desta nova análise post hoc foi observar a sustentação da perda de peso em pacientes com pré-diabetes, durante 176 semanas de tratamento contínuo.
Os resultados impressionam: 99% dos pacientes tratados com TZP mantiveram ≥5% de perda de peso, e 48-80% sustentaram ≥20% de redução, dependendo da dose. Em todos os marcos (≥5%, ≥10%, ≥15% e ≥20%), a tirzepatida superou largamente o placebo, com maior duração contínua da resposta.
Esses achados sugerem não apenas eficácia, mas durabilidade clínica, algo fundamental para impacto cardiovascular de longo prazo. O estudo SURMOUNT-MMO está em andamento para avaliar os desfechos clínicos dessa manutenção ponderal.
Conclusão
As apresentações reunidas no ADA 2025 sobre novas terapias incretínicas evidenciam mais uma vez o momento de ebulição em novas terapias anti obesidade. Não apenas pela potência da perda de peso induzida, mas também pela sofisticação mecânica das moléculas — incluindo alvos múltiplos, ação prolongada e propostas que vão além do GLP-1 clássico, muitas vezes com propostas mais custo efetivas que podem até reduzir o custo de produção e futuramente aos pacientes.
A introdução de agonistas duplos, triplos e quádruplos, com perfis de segurança promissores, abre possibilidades para atingir perfis diversos de pacientes: aqueles com risco cardiovascular, sarcopenia, inflamação crônica ou que necessitam de adesão facilitada. Enquanto a tirzepatida confirma sua potência e sustentabilidade, moléculas como HDM1005, NA-931 e dapiglutida indicam que o futuro da endocrinologia metabólica será cada vez mais personalizado — e competitivo.
Seguimos acompanhando os próximos desdobramentos dessa revolução farmacológica na cobertura completa do ADA 2025!
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