ADA 2025: Novos alvos para o tratamento de DM2 e obesidade além do GLP-1

O advento das terapias baseadas em incretinas — notadamente os agonistas de GLP-1 e os agonistas duplos GLP-1/GIP como a tirzepatida — transformou radicalmente o cenário terapêutico do diabetes tipo 2 e da obesidade nos últimos anos. Contudo, à medida que os limites dessas abordagens começam a ser explorados, cresce o interesse por novas estratégias que atuem sobre outros eixos hormonais envolvidos no metabolismo energético e no controle glicêmico. 

Durante a sessão especial “terapias de nova geração para o DM2 e obesidade” no ADA 2025, foram discutidos novos paradigmas terapêuticos que estão sendo testados em humanos: os agonistas duplos GLP-1/glucagon e o papel duplo — agonista e antagonista — da via do GIP, associados aos agonistas de GLP-1. A seguir, destacamos as apresentações. 

ANTAGONISTAS DO GLUCAGON: PORQUE SE TORNARAM OBSOLETAS MAS ABRIRAM CAMINHO PARA OS AGONISTAS DO GLUCAGON 

A Dra. Sofie Hædersdal iniciou sua apresentação relembrando sobre a história da descoberta do glucagon, desde sua identificação como produto secretado pelas células alfa pancreáticas, passando pela purificação da molécula, desenvolvimento dos primeiros ensaios de dosagem e reconhecimento da hiperglucagonemia como característica fundamental do diabetes, até a era atual, marcada inicialmente pela investigação do potencial de antagonistas do receptor de glucagon (GCGR) como intervenção farmacológica, até a era atual dos co-agonistas que empregam o agonismo do glucagon como seu principal uso, uma mudança “da água para o vinho”. 

Isso porque a relevância do glucagon vai muito além do controle da glicemia. Suas ações modulam amplamente o metabolismo hepático — incluindo glicose, lipídios e aminoácidos — e estendem-se a efeitos extra-hepáticos, configurando um eixo hormonal essencial à homeostase energética. 

EFEITOS DO GLUCAGON NO METABOLISMO HEPÁTICO E SISTÊMICO 

O glucagon estimula a produção hepática de glicose através da ativação da glicogenólise e gliconeogênese, sobretudo em condições de jejum. Atua sobretudo em oposição à insulina, regulando os níveis plasmáticos de glicose em um sistema de retroalimentação. 

Estudos com antagonistas do receptor de glucagon (GRAs) demonstraram que o bloqueio do GCGR reduz a glicemia de jejum e os níveis de HbA1c, com baixo risco de hipoglicemia. Entretanto, a Dra. Hædersdal destacou que essas intervenções podem desorganizar profundamente o eixo hepato-pancreático, resultando em efeitos adversos importantes. Estudos em camundongos knockout para o receptor de glucagon (GR-/-) demonstram níveis persistentemente baixos de glicemia (em torno de 70 mg/dL), hipoglicemia prolongada após jejum, hiperplasia de ilhotas pancreáticas com aumento das células alfa e hiperglucagonemia compensatória. O mesmo padrão foi observado em humanos com mutações inativantes no GCGR (doença de Mahvash), que exibem aumento do volume pancreático e hipoglucagonemia leve ou ausente. Esses achados sugerem que o bloqueio crônico do GCGR induz hiperplasia compensatória das células alfa e aumento paradoxal da secreção de glucagon. Além disso, reforça-se a ideia de que o glucagon não é o principal regulador da glicose em jejuns prolongados — seu papel parece ser mais relevante nas fases iniciais do jejum e na resposta rápida à hipoglicemia. 

Outro aspecto destacado foi o papel do glucagon na oxidação mitocondrial hepática. Em pacientes com esteatose hepática (MASLD), o glucagon demonstrou aumentar em 50–75% a taxa de oxidação mitocondrial quando comparado a controles com mesmo IMC, sugerindo um efeito potencialmente benéfico sobre o metabolismo lipídico intra-hepático. 

Diversos compostos GRAs foram testados em humanos, com destaque para LY2409021 (adomeglivant, Eli Lilly), MK-0893 (Merck) e REMD-477 (Volagidemab). Apesar dos efeitos glicêmicos positivos (queda de HbA1c entre -0,6% e -1,5% em diferentes doses), o desenvolvimento clínico da maioria foi descontinuado devido a efeitos adversos hepáticos e alterações no perfil lipídico, como o aumento do LDL-C (nos estudos com MK-0893, foi observado uma elevação de até 15% no LDL-C basal, mesmo com melhora glicêmica significativa); Efeitos hepáticos, como o aumento de transaminases e esteatose hepática relatados em diversos ensaios, hiperaminoacidemia e hiperplasia de células alfa: como resposta compensatória ao bloqueio do GCGR, além de preocupações extra-hepáticas: como aumento de peso e elevação da pressão arterial ambulatorial.
Os benefícios observados incluíram redução consistente da glicemia de jejum, da HbA1c e risco minimizado de hipoglicemia, além de baixa incidência de efeitos adversos relatados diretamente pelos pacientes. No entanto, esses benefícios foram contrabalançados pelos desafios metabólicos secundários à modulação do eixo hepato-pancreático, levando à descontinuação da maior parte dos programas clínicos. 

Contudo, devido aos seus outros efeitos extra-glicêmicos e a melhor compreensão sobre a resistência parcial a esse hormônio favoreceram o teste de agonistas do receptor de glucagon, associado ao GLP-1, como veremos a seguir. 

AGONISTAS GLP-1/GLUCAGON: POTENCIAIS ALIADOS NO TRATAMENTO DA OBESIDADE, DIABETES E ESTEATOSE HEPÁTICA 

Em seguida, o Dr. Dimitris Papamargaritis revisou a abordagem inversa: o uso combinado do agonismo de GLP-1 e agonista do receptor de glucagon em uma única molécula. Essa estratégia, paradoxal à anterior, se baseia na observação de que o agonismo do glucagon também possui propriedades potencialmente benéficas, como o aumento do gasto energético, estimulação da lipólise e efeito anorexígeno central. 

Apesar dos avanços com os agonistas de GLP-1, como a semaglutida e os duais como a tirzepatida, na opinião do apresentador, ainda há uma lacuna importante a ser preenchida. Nem todos os pacientes apresentam boas respostas, sendo que cerca de 30% tem perda de peso inferior a 5% — e muitos precisam de reduções superiores a 15% para obter benefícios significativos. É nesse contexto que surgem os agonistas duplos, como uma resposta farmacológica que busca se aproximar da magnitude de perda de peso promovida pela cirurgia bariátrica. 

A partir daí, a palestra mergulhou no protagonista da sessão: o glucagon. Além de seus papéis no metabolismo glicêmico, quando ativado de forma sustentada, o receptor do glucagon aumenta o gasto energético, estimula a oxidação de ácidos graxos no fígado, reduz a gordura hepática, modula o apetite e potencializa a lipólise. 

Em modelos animais, a combinação mostrou superioridade clara em perda de peso, com os knockouts dos receptores de GLP-1 ou glucagon demonstrando que ambos são essenciais para o efeito sinérgico. Estudos em humanos com infusões agudas também mostraram que a adição do glucagon aumentou a saciedade em 13% e elevou o gasto energético em repouso, algo que o GLP-1 sozinho não consegue fazer da mesma maneira. Mas o palestrante fez um alerta: tudo depende da proporção certa entre GLP-1 e glucagon. Um desequilíbrio — com glucagon demais — pode aumentar a glicemia e trazer efeitos adversos. Em seguida, foram apresentados os resultados das moléculas em desenvolvimento mais avançado até o momento. 

Começando pelo mazdutida, uma molécula chinesa que concluiu estudos de fase 3 com resultados interessantes e já publicados no NEJM. Em pacientes com obesidade, o fármaco levou a perdas de peso entre 14,5% e 16,5% em 48 semanas — com uma proporção relevante dos pacientes ultrapassando a marca dos 15%. Além disso, os dados de ressonância magnética mostraram uma redução de 80% na gordura hepática em pacientes com esteatose significativa. A composição corporal também chamou atenção: apenas 21% da perda total de peso se deu às custas de massa magra — proporção inferior à observada com semaglutida e tirzepatida. Em termos de segurança, o dado mais impressionante: menos de 2% de descontinuação por eventos adversos. Uma molécula estável, potente e bem tolerada. Já em indivíduos com diabetes tipo 2, a mazdutida também se mostrou eficaz. Em comparação direta com liraglutida, reduziu a HbA1c em até 1,8% e promoveu perda de peso de 9,2%. Novos estudos de fase 3 estão em andamento, incluindo braços para apneia do sono e disfunção hepática. 

Na sequência, o foco se voltou para a survodutida, da Boehringer. Essa molécula — também de uso semanal — mostrou perda de peso de até 18,7% em 48 semanas em obesos sem diabetes, porém em estudos de fase 2. No DM2, a perda de peso foi próxima de 9%, com redução de HbA1c de até 1,9%. Contudo, um dos principais desafios foi a taxa de descontinuação — que chegou a 29% nos estudos de fase 2. A razão? Um escalonamento de dose acelerado, agora corrigido nos protocolos de fase 3, incluindo o extenso programa SYNCHRONIZE, com braços para obesidade, esteatose, cirrose e um estudo CVOT já em andamento, com mais de 5.000 pacientes. 

Outra molécula apresentada foi a pemvidutide, com uma relação 1:1 entre GLP-1 e glucagon. Em pacientes com obesidade e sem DM2, a perda de peso alcançou 15,6% em 48 semanas (também em estudo de fase 2), com grande redução da gordura visceral. Houve ainda queda de até 35% nos triglicerídeos e redução moderada do colesterol total. Contudo, o impacto na HbA1c foi limitado, e a empresa decidiu não seguir com o desenvolvimento para diabetes. O foco agora está em estudos para doença hepática gordurosa não alcoólica (DHEM), esteato-hepatite e até transtornos por uso de álcool. Um ponto importante: mesmo com o benefício visceral e hepático, a taxa de descontinuação por efeitos adversos foi significativa, chegando a 19,6% nas doses mais altas. 

Já o efinopegdutide, da Janssen, apresentou resultados mistos. A perda de peso foi de cerca de 11%, e o efeito sobre glicemia foi modesto. Mas um achado relevante foi o efeito superior na redução da gordura hepática quando comparado à semaglutida 1 mg — mesmo com perda de peso semelhante. Isso reforça a ideia de que os efeitos do glucagon sobre o fígado são parcialmente independentes da perda de peso. No entanto, altas taxas de náusea e descontinuação limitaram seu potencial, especialmente em fases iniciais sem escalonamento adequado. 

Contudo, também há preocupações com o uso dos agonistas de glucagon. Um dos pontos mais discutidos foi a hipoaminoacidemia observada em alguns estudos com duplos agonistas — especialmente com cotadutide, uma molécula descontinuada. A queda dos níveis de aminoácidos plasmáticos pode, em teoria, comprometer a massa magra. Mas os dados clínicos com mazdutide e pemvidutide mostram que a preservação de massa magra é factível, especialmente com estratégias de escalonamento mais lentas e doses ajustadas. A proporção de perda magra foi, inclusive, menor do que com tirzepatida. 

Por fim, na opinião do Dr. Papamargaritis os agonistas GLP-1/glucagon são terapias promissoras de próxima geração, com impacto clínico relevante para obesidade, DM2 e doença hepática gordurosa. Eles ampliam a perda de peso para faixas que antes só víamos com cirurgia, reduzem gordura hepática de forma significativa, e oferecem uma alternativa para pacientes refratários às terapias atuais. O futuro ainda reserva novos dados sobre composição corporal, CVOTs e impacto e sobretudo em doenças hepáticas. 

GIP: ANTAGONIZAR OU POTENCIALIZAR? UM PARADOXO FISIOLÓGICO 

Encerrando a sessão, o Dr. David D’Alessio, um dos maiores especialistas mundiais em incretinas, abordou o tema mais controverso da manhã: o papel ambíguo do GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), tanto como alvo para agonismo quanto para antagonismo. 

A primeira parte da palestra resgatou a trajetória histórica do GIP. Descoberto como um secretagogo de insulina em modelos humanos, o peptídeo acabou sendo preterido em favor do GLP-1, que demonstrou efeitos glicêmicos e anorexígenos mais robustos. O cenário começou a mudar com os primeiros ensaios de agonistas duplos GLP-1/GIP, como a tirzepatida. A molécula, que retém atividade plena em ambos os receptores, mostrou-se capaz de promover perda de peso significativamente superior aos agonistas isolados, via supressão de apetite e amplificação da secreção de insulina. 

Apesar disso, dados pré-clínicos já sugeriam que o GIP isoladamente pouco impactava o controle glicêmico e a saciedade. Esse “efeito silencioso” teria relação com sua baixa ação em receptores do sistema nervoso central — ainda que seus níveis plasmáticos aumentem até dez vezes após uma refeição. 

Avanços em técnicas de neuroimagem e genética revelaram que GLP-1 e GIP atuam em vias neuronais diferentes. Enquanto o GLP-1 se concentra em áreas clássicas de controle de apetite como o hipotálamo e a área postrema (AP), com receptores expressos em neurônios do núcleo arqueado, os receptores de GIP aparecem mais em neurônios GABAérgicos da área postrema, com pouca sobreposição aos do GLP-1. Modelos animais com deleção seletiva do receptor de GIP em neurônios GABA mostraram-se protegidos contra obesidade induzida por dieta rica em gordura. Esses achados indicam que o GIP pode atuar como um “permissor” do ganho de peso, o que explicaria os efeitos positivos do antagonismo farmacológico. 

ENTÃO O ANTAGONISMO DO GIP TAMBÉM EMAGRECE? 

Foi com base nesse racional que surgiram estratégias inovadoras, como o anticorpo monoclonal desenvolvido pela Amgen, que combina bloqueio do receptor de GIP com agonismo de GLP-1. A molécula, que apresenta administração mensal, já demonstrou em fase 1 efeitos relevantes de perda de peso sustentada. 

Estudos pré-clínicos confirmaram o mecanismo: a inibição da via GIP parece amplificar o efeito do agonismo do GLP-1, resultando em maior supressão do apetite e redução da massa corporal. Modelos em camundongos knockout, uso de anticorpos e antagonistas peptídicos mostraram resultados convergentes: quanto menor a sinalização do GIP, maior o impacto da semaglutida na perda ponderal. Ainda assim, os dados apontam que o efeito final depende fundamentalmente da ação no receptor de GLP-1, sendo a inibição do GIP um mecanismo “modulador” e não primário. 

QUAL O VERDADEIRO PAPEL DO GIP? PERGUNTAS EM ABERTO 

A palestra também trouxe à tona incertezas fisiológicas importantes: 

• O antagonismo do GIP estaria somente bloqueando a ação pós-prandial de um ligante circulante desconhecido? 

• O receptor seria constitutivamente ativo, sendo modulado pelo anticorpo como uma função de agonista inverso? 

• Haveria um ligante alternativo ainda não identificado? 

• O efeito paradoxal se explicaria por ativação de vias neurais distintas entre agonistas e antagonistas? 

Segundo o palestrante, o debate ainda está aberto. Em suas palavras, o “agonismo crônico poderia, por exemplo, dessensibilizar o receptor — o que no final das contas se assemelha a um antagonismo funcional. Mas isso ainda precisa ser mais bem estudado em modelos neurofisiológicos”, comentou. 

No fechamento da sessão, foi enfatizado que tirzepatida permanece como a referência atual, com cerca de 20% de perda de peso em ensaios clínicos de fase 3. No entanto, compostos como o anticorpo da Amgen —  cujos resultados de fase 2 também foram apresentados no ADA 2025 e coberto aqui no portal (o MariTide)  — podem redefinir o padrão terapêutico, sobretudo se confirmarem eficácia similar com menos eventos adversos e posologia mais conveniente. 

O FUTURO DO TRATAMENTO DO DM E OBESIDADE PROMETE 

As palestras dedicadas aos agonistas de GLP-1, glucagon e GIP no ADA 2025 nos passam a impressão de que o futuro da terapia incretínica reside na associação dos agonistas de GLP-1 com outros mecanismos. O agonismo combinado de GLP-1 com glucagon (como no caso do survodutide) tem se mostrado promissor ao induzir perda significativa de gordura corporal, melhora do perfil lipídico, redução de triglicérides e potencial ação sobre o fígado, inclusive em indivíduos com MASH. A capacidade do glucagon de aumentar o gasto energético, modular a oxidação lipídica e induzir mobilização de gordura visceral representa uma das grandes apostas para o avanço no tratamento da obesidade e suas comorbidades. 

Por outro lado, a discussão sobre o GIP trouxe um novo grau de complexidade — tanto pela via do agonismo combinado, como observado na tirzepatida, quanto pelo antagonismo seletivo, como na molécula biespecífica da Amgen. O mais intrigante é que ambos os caminhos parecem convergir para um mesmo resultado clínico: redução de peso e melhora do controle metabólico. 

Por fim, a combinação de agonistas e antagonistas hormonais, além de promissora, provavelmente permitirá que caminhemos em direção a uma medicina ainda mais personalizada, com enfoque em objetivos adicionais ao tratamento da obesidade, como hoje tem caminhado o tratamento do diabetes também.