Tosse crônica refratária: Novos horizontes terapêuticos

A tosse crônica refratária (TCR) é uma condição prevalente, que gera grande impacto na qualidade de vida dos pacientes acometidos e que carece de terapias eficazes.  

Além dos clássicos diagnósticos diferenciais (asma, rinossinusite, tosse pós-infecciosa, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença do refluxo gastroesofágico, e tosse induzida por IECAs), a síndrome de hipersensibilidade neural da via aérea tem ganhado destaque.  

O racional é que, à semelhança do que ocorre na dor neuropática, estímulos mínimos nas vias aéreas, de natureza térmica (variações de temperatura), mecânica (falar, rir ou inspirar profundamente) ou química (perfumes, fumaça ou aerossois), possam desencadear tosse em indivíduos predispostos. Além da alotussia (tosse desencadeada por estímulos que geralmente não a provocariam) e hipertussia (tosse excessiva em resposta a estímulos nocivos), outras manifestações incluem prurido ou irritação em orofaringe, disfonia, dispneia e globus faríngeo.  

Nesse contexto,  as estratégias mais estudadas são os gabapentinoides (prebagalina e gabapentina) e terapia fonoaudiológica. Entretanto, uma via fisiológica tem despertado muito interesse.  

As células epiteliais respiratórias, em resposta à lesão, inflamação ou infecção viral, liberam ATP extracelular, que ativa as fibras C vagais sensoriais por meio de receptores purinérgicos P2X3 e P2X2/3, importantes na manutenção da tosse crônica.  

Revisão sistemática e meta-análise 

Em revisão sistemática e meta-análise publicada no periódico Purinergic Signalling, uma revista dedicada à pesquisa básica, foram incluídos 9 RCTs, totalizando 1.934 pacientes e 21 braços de tratamento, comparando duas abordagens farmacológicas: 

• Antagonistas duais P2X2/3 (principalmente gefapixant); 

• Antagonistas seletivos P2X3 (camlipixant, eliapixant e sivopixant). 

O desfecho principal foi a redução da frequência objetiva de tosse em 24 horas. 

Resultados principais 

Os antagonistas duais P2X2/3 apresentaram maior eficácia antitussígena: −38,1% vs. -19,9% em comparação aos antagonistas seletivos (p = 0,016), corroborando o racional fisiopatológico de inibição mais ampla da sinalização mediada pelo ATP. 

O preço da maior eficácia 

A superioridade dos antagonistas duais veio acompanhada de um importante custo em tolerabilidade, os distúrbios do paladar (disgeusia, hipogeusia ou ageusia): 51% vs. 8% em comparação aos antagonistas seletivos. Tal efeito adverso é biologicamente esperado, pois os receptores P2X2/3 atuam na sensibilidade gustativa. 

O destaque da meta-análise: camlipixant 

Entre os antagonistas seletivos, o melhor desempenho foi observado com o camlipixant. Nas doses de 50–200 mg duas vezes ao dia, houve redução da frequência de tosse em aproximadamente 34%, com incidência de disgeusia de apenas 5–7%. Doses acima de 50 mg não produziram ganho adicional relevante, sugerindo um platô precoce de eficácia. 

Limitações 

Entre os 9 estudos incluídos, grande parte das evidências foi derivada de estudos de fase II, com heterogeneidade elevada entre os ensaios (I² próximo de 90% para alguns desfechos). A maioria dos estudos avaliou redução da frequência da tosse em 24h, mas não melhora global da qualidade de vida. 

Mensagens práticas 

• A tosse crônica refratária é uma entidade prevalente, com grande prejuízo à qualidade de vida dos pacientes e que carece de tratamentos eficazes.  

• Além das etiologias clássicas (asma, rinossinusite, tosse pós-infecciosa, DPOC, doença do refluxo gastroesofágica e tosse induzida por IECA), a síndrome de hipersensibilidade neural da via aérea tem ganhado destaque.  

• Nesse âmbito, os gabapentinoides e terapia fonoaudiológica estão na primeira linha terapêutica, Entretanto, os bloqueadores dos receptores P2X2/3 são promissores, apesar do efeito adverso relevante de disgeusia. 

• A meta-análise em pauta nos trouxe como destaque o camlipixant, um antagonista seletivo P2X3 que demonstrou maior equilíbrio entre eficácia no controle da tosse e disgeusia.  

• Os fármacos em questão não têm aprovação na ANVISA, e não fazem parte do arsenal terapêutico do médico brasileiro. Ainda assim, é importante estarmos atentos à evolução da compreensão da tosse crônica e às novas terapias a ela dedicadas.