Linfo-histiocitose hemofagocítica

A linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) é uma síndrome caracterizada por resposta hiperinflamatória e que deve ser prontamente reconhecida, com o propósito de oportunizar o tratamento em tempo hábil para pacientes sob o risco de rápida deterioração clínica, falência multiorgânica e óbito. 

Classificação 

Linfo-histioicitose hemofagocítica (LHH)
	Primária	Secundária
Etiologia	Genética	Adquirida:  Infecções (EBV, HIV);  Malignidades onco-hematológicas;  Autoimunidades (LES, artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil e doença inflamatória intestinal).
Predominância	Lactentes (3-6 meses)	Adultos
Incidência	1:50.000	6: 1.000.000

Muitos confundem a LHH com a síndrome de ativação macrofágica (SAM) – nesse aspecto, enfatizamos que a SAM está contida no universo da LHH, mas se restringe aos casos cujo gatilho é autoimune, a exemplo do lupus eritematoso sistêmico (LES).  

Fisiopatologia 

A resposta hiperinflamatória característica da LHH é defectiva, ou seja, ineficaz em eliminar células nocivas, além de demonstrar uma tendência à perpetuação, condicionando a lesão tecidual. 

Diante de gatilhos infecciosos, por exemplo, os macrófagos, ainda que ativados, não contam  com a capacidade das células T CD8+ citotóxicas em eliminar as células infectadas, mesmo com a sua expansão e produção crescente de interferon-gama (IFN-γ).  

Os níveis elevados de IFN-γ, contudo, retroalimentam o estímulo aos macrófagos e a atividade de células TCD8+, com secreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1b, IL-6, IL-10, IL-18 e TNF-alfa).  

A tempestade citocínica é promovida por esse círculo vicioso de ativação imunológica, que gera lesão orgânica e tecidual progressivas.  

Leia mais: Quando pensar em síndrome hemofagocítica em um paciente com SIRS?

Diagnóstico 

O diagnóstico precoce é fundamental para viabilizar que o tratamento seja ofertado em tempo hábil, reduzindo a morbimortalidade e as complicações.  

Os critérios diagnósticos propostos no ensaio LHH, em 2004, exigiam o preenchimento de cinco dos oito critérios: 

1. Febre (≥38,3°C); 
2. Esplenomegalia; 
3. Redução de ao menos 2 das 3 séries sanguíneas: 

• Hemoglobina < 9 g/dL ou < 10 g/dL (lactentes < 4 semanas); 
• Plaquetopenia < 100.000/mm³; 
• Neutropenia < 1.000/mm³). 

      4. Hipertrigliceridemia (> 265 mg/dL) ou hipofibrinogenemia (< 150 mg/dL); 

      5. Hemofagocitose na medula óssea, baço, linfonodos ou fígado (sistema retículo-endotelial); 

      6. Hiperferritinemia (> 500 ng/mL); 

      7. Atividade ausente ou reduzida de células NK; 

      8. Elevação do receptor solúvel da IL-2 (sCD25). 

Em 2014, os critérios foram revisados com a proposição do HScore, que estima a probabilidade de LHH: 

• Pontuação ≥ 250: Elevada probabilidade (99%); 

• Pontuação ≤ 90: Baixa probabilidade (<1%). 

Tratamento 

O tratamento envolve três grandes pilares: 

• Controle da hiperinflamação (corticoide, imunoglobulina e/ou etoposide); 

• Identificação e tratamento do gatilho (principalmente na LHH secundária: infecções, autoimunidades e malignidades); 

• Avaliação para o transplante de células-tronco hematopoiéticas (LHH primária). 

Na LHH primária é proposta uma terapia de resgate pré-transplante, constituída por etoposídeo, dexametasona e ciclosporina. A sobrevida pós-transplante supera os 85% em centros especializados. 

Na LHH secundária emprega-se, rotineiramente, os glicocorticóides, com ou sem imunoglobulina intravenosa. Nos casos graves e refratários, particularmente aqueles com envolvimento do SNC e/ou falência orgânica iminente, recomenda-se a pronta adição de etoposídeo. Drogas que ainda podem ser utilizadas em casos mais graves de LHH secundária incluem os inibidores da IL-1 (Anakinra),  anticorpo monoclonal anti-IFN-γ (Emapalumab) e inibidores da JAK (ruxolitinibe). 

Dicas práticas e mensagens finais 

• A linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) é uma condição de hiperinflamação que pode ser primária ou secundária. A síndrome de ativação macrofágica está contida no universo da LHH secundária, mas se restringe aos gatilhos autoimunes.  

• Um escore diagnóstico revisado foi proposto no ano de 2024: HScore. Ressaltamos que a hiperferritinemia, embora seja um achado comum, é inespecífica. 

• O diagnóstico precoce é fundamental para oportunizar o tratamento imediato e mitigar a morbimortalidade e complicações. 

• Os glicocorticoide e a imunoglobulina endovenosa integram o arsenal terapêutico da maioria dos casos, devendo-se considerar o etoposide nos casos graves e refratários.  

• Na LHH primária, o tratamento definitivo reside no transplante de células-tronco hematopoiéticas. Já na LHH secundária, o tratamento deve ser direcionado ao gatilho deflagrador, seja ele infeccioso, autoimune ou oncológico.