Atualize seus conhecimentos sobre colite por inibidores de checkpoint

Os eventos adversos gastrointestinais relacionados aos inibidores checkpoint (ICPs) são uma importante interface entre a oncologia e a gastroenterologia.  

Atualmente, os ICPs têm sido empregados em um número crescente de malignidades, como os cânceres de mama, colorretal, bexiga, linfoma Hodgkin e melanoma, entre outros, ampliando as possibilidades terapêuticas nesses cenários.  

Os ICPs tornam mais eficaz a resposta imunológica antitumoral ao atuarem como anticorpos direcionados aos seguintes alvos: 

• Antígeno 4 associado aos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4);  

• Receptor de morte celular programa 1 (PD-1);  

• Ligante de morte celular programada 1 (PD-L1).  

Os efeitos adversos imunomediados dos ICPs, entretanto, geram morbidade significativa, tendo o trato gastrointestinal (TGI) como o segundo principal sítio, logo após o envolvimento cutâneo. A distribuição de acometimento no TGI, por sua vez, não é uniforme, conforme ilustrado na tabela abaixo.  

Epidemiologia dos efeitos adversos gastrointestinais dos ICPs
Comuns	Menos comuns	Infrequentes	Raros
Intestino grosso  Fígado  Pâncreas	Esôfago  Estômago	Mucosite  Diverticulite  Apendicite	Doença celíaca  Perfuração intestinal  Gastroparesia

Entre todos os eventos adversos gastrointestinais mencionados, a colite imunomediada (CIM) é o principal por sua maior prevalência, gravidade e corpo de literatura a ela dedicada.  

 

A colite imunomediada 

O principal sintoma da CIM é a diarreia, acometendo quase 40% de todos os usuários de imunoterapia. Cerca de 10% dos pacientes expostos aos ICPs desenvolvem a colite, caracterizada por dor abdominal em cólica, febre e disenteria, com a presença de sangue e muco nas fezes.  

Os principais fatores de risco, além da imunoterapia combinada (anti-CTLA-4 + anti-PD-1/L1), incluem a exposição a outros fármacos, como: 

• Inibidores da tirosina quinase (imatinibe e nilotinibe, entre outros); 

• Inibidores da bomba protônica; 

• AINEs; 

• Antibióticos.  

Outras condições basais que amplificam o risco são a obesidade e histórico pregresso de doença inflamatória intestinal.  

Graduando os sintomas 

A gradação dos sintomas deve ser realizada com o sistema CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), embora o prognóstico seja melhor definido a partir de dados endoscópicos e anatomopatológicos. 

Gradação da Diarreia pelo sistema CTCAE
Grau	Características
1	Aumento do número de evacuações diárias (NED) < 4 em relação ao basal ou aumento leve do débito de ostomia.
2	Aumento do NED entre 4 e 6 em relação ao basal ou aumento moderado do débito de ostomia, limitando as atividades instrumentais de vida diária.
3	Aumento do NED ≥ 7 em relação ao basal ou aumento importante do débito de ostomia, indicação de internação e/ou limitação do autocuidado.
4	Consequências ameaçadoras à vida, com indicação de intervenção urgente.
5	Morte.

 

Gradação da Enterocolite pelo sistema CTCAE
Grau	Características
1	Assintomático.
2	Dor abdominal, muco ou sangue nas fezes.
3	Dor abdominal intensa ou persistente, febre, íleo ou sinais de irritação peritoneal.
4	Consequências ameaçadoras à vida, com indicação de intervenção urgente.
5	Morte.

Principais diagnósticos diferenciais 

 

O diagnóstico diferencial da CIM contempla as coinfecções, como Clostridioides difficile, Giardia duodenalis, EBV e CMV, frequentemente atreladas a maior gravidade clínica. É importante considerar a dosagem de toxina A e B e GDH, bem como incluir a pesquisa de CMV à imuno-histoquímica.  

 

A condução clínica 

Os sintomas de grau 1 devem ser manejados com medidas conservadoras: modificações dietéticas, uso de analgésicos e antidiarreicos, a exemplo da loperamida.  

Os sintomas de grau 2 ou superior, associados ao aumento de lactoferrina ou calprotectina fecal, exigem a avaliação endoscópica. Nesse quesito, como o envolvimento do cólon esquerdo está presente em 98% dos casos, a retossigmoidoscopia flexível, com biópsias seriadas, costumeiramente é suficiente. Nesses casos, recomenda-se também a corticoterapia.  

A evidência mais robusta é para a prednisona, na dose de  0,5 a 1 mg/kg/dia, evitando-se doses diárias superiores a 60 mg/dia. A redução gradual deve se dar ao longo de 4 a 6 semanas a partir da regressão dos sintomas para o grau 1. A budesonida, por sua vez, é uma alternativa aos corticoides sistêmicos, embora a evidência seja mais limitada.  

A internação hospitalar deve ser indicada nos pacientes com sintomas de grau 3 ou superior.  

Na ausência de resposta satisfatória à corticoterapia em 72 horas, bem como na presença de preditores endoscópicos de alto risco (úlceras com profundidade < 2 mm, extensão > 1 cm ou processo inflamatório difuso), deve-se considerar a terapia imunossupressora com infliximabe ou vedolizumabe. 

A resposta clínica é mais rápida com infliximabe, embora o vedolizumabe se associe a menor duração da corticoterapia e a menor taxa de hospitalizações.  

A refratariedade à terapia imunossupressora deve motivar a troca de agente ou a discussão sobre transplante de microbiota fecal (TMF), uma estratégia promissora tanto na primeira linha de tratamento como medida de resgate.  

As complicações e o papel do cirurgião do aparelho digestivo 

As complicações são raras, mas potencialmente graves, a exemplo de distúrbios hidroeletrolíticos, megacólon tóxico, obstrução e perfuração intestinal. Diante de evolução desfavorável, é fundamental o acompanhamento conjunto por cirurgião do aparelho digestivo.  

A colectomia subtotal pode se fazer necessária em casos de perfuração ou megacólon tóxico e a ileostomia pode ser considerada no manejo sintomático de colite aguda grave.  

Prognóstico 

A despeito da morbidade da fase aguda, o prognóstico é bom, com 90% de remissão livre da corticoide após a administração de infliximabe ou vedolizumabe. Nos casos de doença refratária, a taxa de sucesso do TMF é de 85%.  

Aproximadamente metade dos pacientes pode ter a imunoterapia retomada, com taxa de recorrência entre 17% e 36%, sendo mais provável com a reintrodução de agentes anti-CTLA-4.  

Um dado interessante é o de que a CIM é um fator de melhor prognóstico da doença oncológica de base.  

Conclusão e mensagens práticas 

• Os inibidores checkpoint (ICPs) representam um grande avanço no tratamento oncológico, mas estão atrelados a eventos adversos de grande morbidade.  

• A colite imunomediada se destaca por ser o evento adverso gastrointestinal mais prevalente, grave e estudado relacionado aos ICPs. 

• A abordagem terapêutica passa por tratamento sintomático (antidiarreicos), corticoterapia e terapia imunossupressora, com destaque para o infliximabe e vedolizumabe.