Inibidores de pd-1pd-l1 e antiangiogênicos vs. sorafenibe no hepatocarcinoma

O hepatocarcinoma (HCC) é o tumor primário mais comum do fígado, representando cerca de 80% dos casos. Tem um impacto significativo em relação à morbidade e à mortalidade. As principais causas são cirrose, hepatites B e C e, atualmente, com crescimento importante, as doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas (NAFLD). 

O tratamento curativo é pela cirurgia, que pode ser hepatectomia ou transplante hepático. Há também terapias alternativas que podem ser combinadas antes de ressecções ou transplantes, como quimio ou radioembolização. Casos avançados e irressecáveis, sem possibilidade de tratamento cirúrgico, a primeira linha, até o momento, é o sorafenib, uma droga alvo inibidora de múltiplas quinases. 

Entretanto, o sorafenib não tem impacto significativo na sobrevida dos pacientes. Atualmente, com o advento da imunoterapia, um novo horizonte para tratamento do HCC avançado vem surgindo. O uso de inibidores Programmed cell death protein1 (PD-1) e Programmed cell death 1 ligand (PD-L1) associados a medicamentos antiangiogênicos (PIAD) está em desenvolvimento e pode ser uma ferramenta no tratamento do HCC avançado. 

Assim, uma meta-análise recente avaliou 4 ensaios clínicos randomizados fase III (CARES-310, COSMIC-312, IMbrave150 e ORIENT-32), envolvendo 2.264 pacientes com HCC avançado. O objetivo do estudo foi comparar os resultados com uso de PIAD e sorafenib nesses pacientes. 

Métodos 

No estudo, 1.420 pacientes receberem PIAD e 844, sorafenib. O objetivo primário foi avaliação da sobrevida global e sobrevida livre de doença. Os objetivos secundários foram resposta ao tratamento, efeitos colaterais e impacto na qualidade de vida dos pacientes. 

Resultados e discussão 

O presente estudo revelou melhores resultados em relação à sobrevida global (HR: 0,69; IC: 95% – 0,53 a 0,89; P=0,005) e sobrevida livre de doença (HR: 0,60; IC: 95% – 0,53 a 0,67; P<0,00001) no grupo PIAD em comparação com o sorafenib.  

Os dados da meta-análise revelaram taxa de sobrevida global em 6-18 meses significativamente maior no grupo PIAD, além da sobrevida livre de doença em 6-12 meses, que também foi significativamente maior no grupo PIAD. 

Em relação aos desfechos secundários, as taxas de resposta objetiva, controle de doença, resposta completa e parcial, tempo até queda na qualidade de vida e funcionalidade física também foram melhores no grupo PIAD em relação ao grupo sorafenib. 

Entretanto, a presença de efeitos colaterais totais (RR: 1,04, IC 95%: [1,02, 1,05],P<0,0001), graus III-V (RR: 1,25, IC 95%: [1,12, 1,39],P<0,0001) e graves (RR: 1,40, IC 95%: [1,21, 1,61],P<0,00001) foram significativamente maiores no grupo PIAD. Além disso, a interrupção do tratamento e a redução da dose do medicamento também foram maiores no grupo PIAD. 

Os melhores resultados na sobrevida do PIAD se devem aos mecanismos de ação dos inibidores PD-1/PD-L1 que otimizam o reconhecimento e combate das células cancerígenas pelo sistema imunológico e ao efeito dos antiangiogênicos na inibição da formação de vasos sanguíneos que nutrem o tumor.  

Um ponto importante identificado no estudo é a ausência de efeito significativo no subgrupo de pacientes com HCC por causa não viral ou com metástases à distância, nos quais não foi identificado melhora na sobrevida com uso de PIAD. 

No que se refere aos efeitos colaterais graves, os mais encontrados foram proteinúria, hipertensão e neutropenia. A toxicidade relevante observada no grupo PIAD nas taxas de interrupção do tratamento ou redução da dose são fatores que devem ser considerados na avaliação dos resultados.  

No mínimo, adaptações e escolha adequada de pacientes a serem submetidos ao tratamento com PIAD, bem como vigilância funcional dos órgãos potencialmente afetados é crucial nesses casos.  

Mensagem prática 

O uso de PIAD pode significar uma esperança no tratamento do HCC avançado. Entretanto, a toxicidade significativa desse tratamento deve ser considerada e a indicação deve ser tomada com cautela, pesando riscos e benefícios, em equipe e conversando com paciente e familiares sobre os fatores envolvidos.  

Estudos futuros para avaliação do medicamento mais eficaz e definição de doses menos tóxicas são essenciais para se estabelecer, com segurança, um novo tratamento nos casos de HCC avançados.