Finerenona e rigidez arterial em pacientes com diabetes tipo 2 e DRC

A finerenona é um antagonista não esteroidal do receptor mineralocorticoide indicado no tratamento da doença renal crônica em pacientes diabéticos tipo 2 (DM2), reduzindo a progressão da doença renal crônica (DRC) e o risco de eventos cardiovasculares maiores. Essa indicação é baseada nas evidências dos ensaios FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD. Evidências mais recentes (FINEARTS-HF) ampliaram a indicação para a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada/levemente reduzida. Mesmo diante desse cenário positivo de benefícios cardiorrenais, ainda não se conhecem todos os mecanismos fisiopatológicos protetores relacionados a esses resultados. 

O estudo FIVE-STAR (Effects of finerenone on arterial stiffness and cardiorenal biomarkers in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised placebo-controlled mechanistic trial (FIVE-STAR) | Cardiovascular Diabetology | Springer Nature Link) avaliou dois possíveis mecanismos envolvidos na proteção cardiorrenal da finerenona: (1) a rigidez arterial, medida pelo cardio-ankle vascular index (CAVI), e (2) alterações em biomarcadores cardiorrenais em pacientes com DM2 e DRC. 

Foram incluídos 101 pacientes de 13 centros no Japão com DM2 e DRC (TFG entre 25 e <90 mL/min/1,73 m² e relação albumina/creatinina urinária (RACU) entre 30 e < 3500 mg/g). Outros desfechos secundários relacionados a biomarcadores renais e análises exploratórias de proteômica foram avaliados. A idade mediana foi  de 73 anos, composta a maioria de homens (66%), a taxa de filtração glomerular estimada basal de 56,2 mL/min/1,73 m² e alta taxa de uso de inibidores de SGLT2 (64%). A maioria dos pacientes tinham longa história de diabetes, bom controle glicêmico e elevada prevalência de comorbidades cardiovasculares, como hipertensão arterial e dislipidemia. Os participantes receberam finerenona (dose ajustada conforme função renal) ou placebo por 24 semanas. 

A rigidez arterial avaliada pelo CAVI não apresentou diferença significativa entre os grupos. A rigidez basal foi semelhante, com mediana de 9,5 tanto no grupo finerenona quanto no grupo placebo. Após 24 semanas, a mudança ajustada do CAVI foi de −0,023 no grupo finerenona (IC95% −0,299 a 0,254) e de 0,011 no grupo placebo (IC95% −0,245 a 0,267). A diferença entre os grupos foi de −0,057 (IC95% −0,428 a 0,314), sem significância estatística.  

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Em relação a relação albumina/creatinina urinária, a finerenona apresentou benefícios consistentes. Na semana 12, a redução proporcional da RACU foi maior no grupo finerenona, com razão entre os grupos de 0,706 (IC95% 0,504 a 0,989; p=0,043). Na semana 24, essa diferença se manteve, com razão de 0,709 (IC95% 0,506 a 0,994; p=0,046), correspondendo a uma redução relativa de aproximadamente 29% da albuminúria em comparação ao placebo. Além disso, uma redução de pelo menos 30% da RACU foi observada em 68,8% dos pacientes tratados com finerenona, frente a 45,8% no grupo placebo, resultando em um odds ratio de 2,593 (IC95% 1,124 a 5,987; p=0,026). 

A taxa de filtração glomerular estimada apresentou queda precoce e mais pronunciada no grupo finerenona com diferenças estatisticamente significativas ao longo do seguimento. Apesar disso, não houve aumento concomitante de biomarcadores urinários de lesão tubular aguda, e os demais biomarcadores renais avaliados não diferiram significativamente entre os grupos.  

A pressão arterial sistólica reduziu-se de forma mais acentuada no grupo finerenona, com diferença média de −6,1 mmHg em relação ao placebo ao final de 24 semanas (IC95% −12,1 a −0,1; p<0,05). Observou-se também aumento discreto dos níveis séricos de potássio no grupo finerenona em comparação ao placebo, sem repercussões clínicas relevantes. 

A análise proteômica exploratória identificou alterações nominais na expressão de 11 proteínas circulantes associadas a inflamação, remodelamento tecidual e doença cardiovascular. Entre essas, seis proteínas apresentaram redução e cinco aumento no grupo finerenona em comparação ao placebo. Entretanto, essas diferenças não permaneceram significativas após correção para múltiplas comparações, 

Em relação à segurança, a presença de eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos, ocorrendo em 9,8% dos pacientes tratados com finerenona e em 10,0% daqueles que receberam placebo. Não foram registrados casos de lesão renal aguda nem episódios de hipercalemia associados a hospitalização ou óbito. 

Apesar do resultado neutro sobre a rigidez arterial, diferentemente de dados experimentais de outros antagonistas mineralocorticoides clássicos, importante destacar que a idade mediana > 70 anos pode justificar uma rigidez arterial permanente, o uso concomitante de inibidores de SGLT2 pode limitar algum ganho vascular adicional e o tempo de seguimento curto pode justificar a não identificação de benefícios. O trabalho não mostrou uma correlação entre mudanças no CAVI e na RACU e a análise proteômica gera hipótese da participação de vias não hemodinâmicas (via anti-inflamatórias e antifibróticas). 

No mais, os efeitos sobre a albuminúria e função renal estão condizentes com as principais evidências já publicadas sobre a nefroproteção da finerenona. Ao não se demonstrar benefícios sobre a rigidez arterial, o desafio de se buscar respostas mecanicistas da ação da medicação continuam.