Estatinas, Ezetimiba ou Fibratos: O Que Funciona?

A hiperlipidemia é um fator de risco significativo para hipertensão, diabetes, doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral. A terapia com estatinas é recomendada como medicação de primeira linha em várias diretrizes de tratamento de redução lipídica.  Quando a monoterapia com estatinas falha em atingir os objetivos do tratamento ou os indivíduos apresentam intolerância à medicação, a ezetimiba é a alternativa mais comum. 

A dislipidemia mista é caracterizada por altas concentrações de colesterol total (CT), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e triglicerídeos (TG) no soro. Resultados de ensaios clínicos mostraram que, em comparação com a monoterapia, o uso combinado de estatinas e fibratos pode reduzir significativamente os níveis de LDL-C e TG, além de aumentar marcadamente o colesterol de lipoproteína de alta densidade. Além disso, estatinas e fibratos podem reduzir a incidência e a mortalidade por doenças cardiovasculares. 

Na prática médica clínica, os medicamentos orais comumente utilizados para redução lipídica incluem estatinas, fibratos e inibidores da absorção intestinal de colesterol. No entanto, quase todos os principais medicamentos redutores de lipídios podem causar efeitos colaterais. Portanto, é crucial avaliar sua eficácia e segurança por meio de métodos científicos para a aplicação racional desses medicamentos no tratamento da hiperlipidemia. Esse foi o objetivo da metanálise recentemente publicada no European Journal of Medical Resarch. 

Métodos 

Estratégia de busca 

A busca na literatura foi realizada nas bases PubMed, Web of Science e Embase. Dois autores revisaram e selecionaram os estudos de forma independente. Os critérios de inclusão foram: 

1. Ensaios clínicos randomizados (ECR) publicados; 

1. Pacientes: qualquer etnia, ambos os sexos, com 18 anos ou mais, e com dislipidemia; 

1. Comparação da eficácia e segurança de fibratos, estatinas e ezetimiba; 

1. Inclusão de medidas dos perfis lipídicos e descrição de diversos eventos adversos. 

Resultados 

Foram incluídos 30 ensaios clínicos randomizados, que compararam 12 tratamentos, incluindo: 

• estatina de baixa intensidade (LIS), 

• estatina de intensidade moderada (MIS), 

• estatina de alta intensidade (HIS), 

• estatina de baixa intensidade + ezetimiba (LIS + E), 

• estatina de intensidade moderada + ezetimiba (MIS + E), 

• estatina de intensidade moderada/alta + ezetimiba (HIS + E), 

• ezetimiba (E), 

• fibratos (F), 

• ezetimiba + fibratos (E + F), 

• estatina de baixa intensidade + fibratos (LIS + F), 

• estatina de intensidade moderada + fibratos (MIS + F), 

• estatina de alta intensidade + fibratos (HIS + F). 

Colesterol total (TC) 

Os resultados indicaram que HIS +  foi a melhor opção na redução de CT, seguido por MIS + E (83,2%) e MIS + F (72,5%). 

Triglicerídeos (TG) 

Os resultados indicaram que LIS + F (97,3%) ficou em primeiro lugar, seguido por E + F (84,5%). 

Colesterol LDL (LDL-C) 

HIS + E parece ser a melhor intervenção para redução do LDL-C (96,3%), seguido por MIS + E (84,0%). 

Colesterol HDL (HDL-C) 

MIS + F parece ser a opção mais eficaz para aumentar HDL-C (86,9%), seguido por LIS + F (85,3%). 

Eventos adversos totais 

Pacientes que tomaram E, F e E + F apresentaram maior risco de eventos adversos totais em comparação com aqueles que tomaram MIS e MIS + E.  

F e E + F foram associados a maior risco de eventos adversos totais em comparação com MIS + F. E + F foi associado a maior risco de eventos adversos totais em comparação com estatina de alta intensidade. 

Reações adversas a medicamentos 

Pacientes que tomaram F, E + F, MIS + F e HIS + F apresentaram maior risco de reações adversas medicamentosas. 

Discussão 

Estudos demonstraram que, comparado às estatinas de baixa intensidade, o uso de estatinas de alta intensidade leva a eventos adversos mais frequentes, enquanto a adição de ezetimiba parece ter menor risco de eventos adversos. Por muito tempo, a diferença na eficácia e tolerabilidade entre a combinação estatina de baixa intensidade + ezetimiba e estatina de alta intensidade tem sido motivo de preocupação. Uma metanálise de ensaios clínicos mostrou que a redução de LDL-C no grupo tratado com estatina + ezetimiba foi maior do que no grupo com monoterapia em dose dupla de estatina. Os resultados da metanálise em rede indicam que, comparado à monoterapia com estatinas ou ezetimiba, a combinação estatina + ezetimiba é mais eficaz na redução do LDL-C.  

Além disso, a terapia combinada com estatina + ezetimiba após síndrome coronariana aguda (SCA) é conhecida por reduzir o risco de morte por causas cardiovasculares, eventos coronarianos maiores e AVCs não fatais. Estudos demonstram que iniciar tratamento combinado reduz mais a mortalidade por todas as causas em pacientes com SCA do que a monoterapia com estatina. Em pacientes diabéticos, a adição de ezetimiba à estatina reduziu eventos isquêmicos agudos (infarto do miocárdio e AVC isquêmico) em comparação com estatinas isoladas. 

Adicionar fenofibrato é uma abordagem utilizada na dislipidemia mista. Uma metanálise prévia mostrou que a terapia combinada estatina + fibrato proporciona maior redução de CT, LDL-C e TG, e maior aumento do HDL-C do que estatinas isoladas. Os fibratos são usados principalmente em hipertrigliceridemia severa, mas seus benefícios cardiovasculares permanecem controversos. Em pacientes com doença renal crônica (DRC), a combinação de fibratos com estatinas pode reduzir o risco de infarto do miocárdio não fatal, mas não melhora significativamente os desfechos cardiovasculares maiores ou a mortalidade por todas as causas. 

Nos desfechos de segurança, estatina de baixa intensidade + ezetimiba e estatina de alta intensidade + ezetimiba apresentaram maior risco de eventos adversos totais em comparação com estatina de intensidade moderada. Esta última demonstrou menor risco de reações adversas medicamentosas do que a de alta intensidade, sem diferenças significativas para os demais tratamentos. 

A combinação estatina de intensidade moderada (ex.: rosuvastatina 10 mg) + ezetimiba é mais custo-efetiva do que estatina de alta intensidade isolada. Estudos indicam que essa combinação atinge reduções semelhantes de LDL-C, com menos efeitos colaterais, maior adesão e redução de custos relacionados a complicações.  

O impacto de estatinas, fibratos e ezetimiba na qualidade de vida dos pacientes varia consideravelmente, refletido na adesão ao tratamento, carga de efeitos adversos e capacidade funcional. Os efeitos colaterais das estatinas (ex.: mialgia, alterações hepáticas) são os principais fatores que reduzem a qualidade de vida. Aproximadamente 1%–5% dos pacientes descontinuam o uso por mialgia, sendo a disfunção hepática mais comum com atorvastatina.  

A ezetimiba, por sua vez, melhora a qualidade de vida devido ao seu mecanismo (inibição da absorção intestinal de colesterol) e baixo risco de efeitos colaterais. Sua combinação com estatinas permite reduzir a dose de estatina, diminuindo risco de mialgia e hepatotoxicidade, e aumentando a confiança do paciente no tratamento. 

Os fibratos, pela necessidade de monitoramento frequente de fígado, rins e vesícula, aumentam a carga médica. Em pacientes com DRC, mesmo que a combinação com estatinas reduza o risco de infarto não fatal, não há melhora significativa em desfechos cardiovasculares globais, resultando em menor satisfação. 

Portanto, considerando eficácia, segurança e custo-efetividade, a estatina de intensidade moderada + ezetimiba demonstrou os melhores resultados na redução de LDL-C; enquanto a estatina de intensidade moderada + fibrato mostrou melhores resultados no tratamento da dislipidemia mista. Neste estudo, ezetimiba isolada ou combinada com fibratos não demonstrou boa eficácia hipolipemiante e aumentou a incidência de eventos adversos. 

Limitações 

O estudo apresenta diversas limitações importantes. Primeiramente, para avaliar diretamente a eficácia e segurança das três classes de fármacos em monoterapia ou combinações entre si, foram excluídas outras associações medicamentosas, o que reduziu o número de estudos elegíveis e pode comprometer a representatividade clínica dos resultados. Além disso, potenciais vieses de publicação relacionados a autores não-nativos de inglês foram excluídos, o que pode ter levado à omissão de estudos relevantes. As diferenças entre os estudos incluídos — como tamanho da amostra, características basais dos pacientes e duração dos tratamentos — também podem ter influenciado os resultados obtidos. 

A generalização dos achados também é limitada, uma vez que a amostra pode refletir apenas populações específicas. O estudo também se baseou exclusivamente em literatura publicada. 

Uma limitação adicional diz respeito à variedade restrita de medicamentos avaliados: apenas três classes orais foram incluídas, desconsiderando fármacos mais modernos e amplamente utilizados na prática clínica, como os ácidos graxos ômega-3 de alta pureza.  

Conclusão 

A combinação de estatina de intensidade moderada + ezetimiba demonstrou eficácia favorável e segurança aceitável na redução de LDL-C, enquanto estatina de intensidade moderada + fibrato se destacou como a melhor opção no tratamento da dislipidemia mista. 

Contudo, devido à variedade limitada de medicamentos analisados, decisões clínicas devem ser individualizadas, levando em consideração as condições globais de cada paciente.