ESC 2025: Estudo PARACHUTE-HF: Sacubitril/valsartana na IC chagásica

A cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) apresenta características patogênicas e clínicas únicas, com um pior prognóstico em comparação com outras causas de insuficiência cardíaca (IC), mesmo em pacientes que são mais jovens e com menos comorbidades. Pacientes com CCC têm menor prevalência de hipertensão e diabetes, mas uma maior prevalência de AVC prévio e implante de marca-passo, além de maiores taxas de hospitalização e mortalidade. Os pacientes com CCC não foram adequadamente representados nos principais estudos de IC que fundamentam as diretrizes de tratamento atuais; assim, não há evidências robustas para guiar o tratamento específico para IC causada pela doença de Chagas.  

Uma análise post-hoc do estudo PARADIGM-HF sugeriu que o sacubitril/valsartana poderia ter benefícios em pacientes com IC e CCC. O objetivo primário do ensaio PARACHUTE-HF foi avaliar o efeito do sacubitril/valsartana em comparação com o enalapril na melhora de um desfecho composto hierárquico em participantes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) causada pela doença de Chagas. Apresentado no Congresso Europeu de Cardiologia (ESC 2025), o estudo foi o primeiro ensaio clínico randomizado a gerar evidências de alta qualidade para apoiar um tratamento farmacológico especificamente nesta população de alto risco, visando preencher uma lacuna importante no conhecimento. 

Metodologia

O estudo foi realizado em mais de 80 locais no Brasil, Argentina, México e Colômbia. Pesquisadores selecionaram aleatoriamente 922 pacientes para receber sacubitril/valsartana (50 ou 100 mg duas vezes ao dia, titulados para uma meta de 200 mg duas vezes ao dia) ou enalapril (2,5 ou 5 mg duas vezes ao dia, titulados para uma meta de 10 mg duas vezes ao dia). 

Critérios de inclusão

• Homens e mulheres com idade ≥18 anos;
• Diagnóstico de ICFEr com classe funcional NYHA II a IV;
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤40% nos 12 meses anteriores à visita 1;
• Níveis de NT-proBNP ≥600 pg/mL (ou BNP ≥150 pg/mL) na visita 1, OU NT-proBNP ≥400 pg/mL (ou BNP ≥100 pg/mL) na visita 1 e hospitalização por IC nos últimos 12 meses;
• Diagnóstico de doença de Chagas confirmado por ≥2 testes sorológicos diferentes positivos para infecção por T. cruzi.

Critérios de exclusão

• Uso de outras drogas investigacionais, 
• História de hipersensibilidade ou alergia aos medicamentos do estudo, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) ou antagonistas mineralocorticoides (ARNI), 
• História suspeita ou comprovada de angioedema ou incapacidade de tolerar IECA/BRA/ARNI, 
• Comprometimento hepático conhecido (bilirrubina total >3.0 mg/dL ou amônia aumentada) ou cirrose com evidência de hipertensão portal, 
• Uso prévio de sacubitril/valsartana nos últimos 3 meses (exceto se interrompido por mais de 3 meses, por emenda), 
• Pacientes que requerem terapia inotrópica intravenosa contínua ou com indicação de suporte mecânico avançado para IC (por exemplo, em lista para transplante cardíaco, dispositivo de assistência ventricular esquerda, TRC), 
• Pressão arterial sistólica <95 mmHg ou hipotensão sintomática na triagem, Potássio sérico >5.2 mmol/L na triagem, 
• Presença de outras condições cardíacas não controladas ou responsáveis primariamente pela IC (por exemplo, doença arterial coronariana grave, doença valvar, cardiopatia congênita, arritmia não tratada), 
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1.73 m², 
• Forma gastrointestinal grave da doença de Chagas (megaesôfago e/ou megacólon com comprometimento da ingestão oral ou indicação cirúrgica), 
• Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres em idade fértil que não usam métodos contraceptivos altamente eficazes, 
• História de malignidade (exceto carcinoma basocelular/espinocelular localizado ou câncer de próstata localizado) nos últimos 5 anos, 
• Infecção por covid-19 confirmada ou prévia com sintomas persistentes.

Desfechos do estudo 

• Desfecho primário: Composto hierárquico usando o método “Win Ratio” e consistiu em três componentes hierarquicamente ordenados: 

1) Tempo até a morte cardiovascular (pior categoria, tempo mais precoce é desfavorável). 

2) Tempo até a primeira hospitalização por IC (segunda pior categoria, tempo mais precoce é desfavorável). 

3) Alteração relativa nos níveis de NT-proBNP da linha de base até a Semana 12 (melhor categoria, maior redução ou menor aumento é favorável). Para que uma comparação resultasse em um “vencedor” com base no NT-proBNP, a razão semana 12/linha de base precisava diferir em mais de 25% entre dois participantes.

• Desfechos secundários: Incluíram o tempo até a ocorrência de um desfecho composto de morte cardiovascular ou primeira hospitalização por IC; mortalidade por todas as causas; morte súbita ou parada cardíaca súbita ressuscitada; número de visitas ao pronto-socorro por IC que exigiram terapia intravenosa; e número de dias vivo fora do hospital. 
• Desfechos de segurança: Os principais parâmetros de segurança e tolerabilidade incluíram eventos adversos de interesse especial como angioedema, hipotensão sintomática, hipercalemia e disfunção renal.

Resultados 

• A idade média dos participantes foi de 64 anos, 42% eram mulheres, quase 45% tinham hospitalização prévia por IC e a FEVE média foi de 30%.
• Período médio de acompanhamento de 25 meses.
• A combinação sacubitril/valsartana foi associada a uma probabilidade 52% maior de um desfecho primário melhor em comparação com o enalapril.
• A razão de vitórias (Win Ratio) estratificada e não ajustada foi de 1.52 [IC 95%: 1.28-1.82], p<0.001. 
• As comparações pareadas, o sacubitril/valsartana teve 48,5% de vitórias, 31,6% de empates e o enalapril 17,5% de vitórias, resultando em uma diferença geral de vitórias de 16,9% a favor do sacubitril/valsartana. 
• A contribuição para as vitórias foi de 0,8% para morte cardiovascular, 0,8% para hospitalização por IC e 15,3% para a mudança no NT-proBNP na semana 12, indicando que a melhora no NT-proBNP foi o principal fator para a superioridade observada.
• As taxas de morte cardiovascular e primeira hospitalização por IC foram semelhantes entre os dois grupos.  
•  As descontinuações devido a eventos adversos ocorreram em 6,1% dos pacientes que receberam sacubitril/valsartana e em 9,8% dos que receberam enalapril.

Considerações finais

Por esse estudo pode-se concluir que em pacientes com ICFEr causada pela doença de Chagas, o sacubitril/valsartana foi superior ao enalapril em relação ao desfecho composto hierárquico de morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca ou alteração relativa nos níveis de NT-proBNP, sendo os resultados positivos predominantemente devido a alteração do NT-proBNP. A droga foi bem tolerada, o que dá suporte para o tratamento de pacientes com cardiomiopatia chagásica de FEVE reduzida.

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