Efeitos cardiovasculares da tirzepatida

A tirzepatida, um agonista dual dos receptores de GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose), é utilizada no tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade (essa última indicação ainda aguarda aprovação no Brasil). A medicação ganhou destaque mundial pelos incríveis resultados apresentados no controle glicêmico (redução superior a 2%, com percentual significativo de pacientes atingindo normoglicemia) e na redução de peso (com reduções superiores a 20%). Entretanto, a falta de dados sobre benefícios cardiovasculares ainda é lembrada, principalmente diante dos benefícios cardiovasculares já bem estabelecidos dos agonistas de GLP-1. 

Obesidade e diabetes são condições intimamente relacionadas e os eventos cardiovasculares são a principal complicação causadora de morbimortalidade. Os agonistas de GLP-1 são uma classe amplamente reconhecida por seus benefícios cardiovasculares em indivíduos portadores dessas condições. Estudos clínicos robustos demonstraram reduções significativas em eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), que incluem morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal. 

Estudos em Pacientes com Diabetes 

• SUSTAIN-6 e SOUL (Semaglutida): Esses estudos mostraram que a semaglutida, um agonista de GLP-1, tanto na sua apresentação subcutânea quanto na oral, reduz o risco de MACE em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular.  

• LEADER (Liraglutida): Demonstrou que a liraglutida reduz o risco de MACE em pacientes diabéticos com alto risco cardiovascular. 

• REWIND (Dulaglutida): Mostrou benefícios cardiovasculares em uma população mais ampla de pacientes com diabetes tipo 2, incluindo aqueles com menor risco cardiovascular. 

• HARMONY Outcomes (Albiglutida): Confirmou a redução de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2. 

Estudos em Pacientes com Obesidade sem Diabetes 

• SELECT (Semaglutida): O estudo SELECT avaliou a semaglutida (2,4 mg subcutânea semanal) em pacientes com sobrepeso ou obesidade (IMC ≥ 27 kg/m²) e doença cardiovascular estabelecida, mas sem diabetes. Os resultados, publicados em 2023, mostraram uma redução de 20% no risco de MACE (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal) em comparação com placebo.  

Os mecanismos propostos para esses benefícios incluem melhorias no controle glicêmico, redução da pressão arterial, melhora do perfil lipídico, perda de peso e efeitos anti-inflamatórios, que juntos contribuem para a proteção cardiovascular. 

Evidências sobre a Tirzepatida 

A tirzepatida tem sido avaliada em estudos que investigam sua segurança e potenciais benefícios cardiovasculares, particularmente em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular.  

Estudo SURPASS-4 

O estudo SURPASS-4 comparou a tirzepatida (doses de 5 mg, 10 mg e 15 mg) com insulina glargina em adultos com diabetes tipo 2, HbA1c de 7,5-10,5%, IMC ≥ 25 kg/m² e alto risco cardiovascular (doença cardiovascular estabelecida ou múltiplos fatores de risco). Os principais achados relacionados à segurança cardiovascular incluem: 

• Segurança Cardiovascular: A tirzepatida não aumentou o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE-4: morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou hospitalização por angina instável). O hazard ratio para MACE-4 foi de 0,74 (IC 95% 0,51-1,08) em comparação com a insulina glargina, sugerindo uma redução de 26% no risco, embora não estatisticamente significativa. 

• Melhorias em Fatores de Risco: 

• Pressão Arterial: Redução de 2,8 a 4,8 mmHg na pressão sistólica e 0,8 a 1,0 mmHg na diastólica, enquanto a insulina glargina aumentou a pressão arterial. 

• Perfil Lipídico: Redução dose-dependente de triglicerídeos (até -23%), colesterol LDL (até -8%) e colesterol não-HDL (até -12%). 

• Peso Corporal: Perda de peso significativa (-7,1 a -11,7 kg) em comparação com ganho de peso (1,9 kg) no grupo da insulina glargina. 

• Hipoglicemia: Menor incidência de hipoglicemia grave ou clinicamente significativa (6-9% versus 19% com insulina glargina). 

Esses resultados sugerem que a tirzepatida é segura do ponto de vista cardiovascular e pode oferecer benefícios indiretos por meio da melhora de fatores de risco.

Leia mais: Tirzepatida: maior redução de desfechos cardiovasculares e renais?

Coorte populacional 

Um estudo de coorte baseado em banco de dados, publicado na JAMA, comparou a tirzepatida com outros agonistas de GLP-1 em pacientes com diabetes tipo 2. Os principais achados incluem: 

• Redução de MACE: A tirzepatida foi associada a um menor risco de MACE (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico e morte cardíaca), com um hazard ratio ajustado de 0,80 (IC 95% 0,71-0,91; P<0,001). 

• MACE e Mortalidade por Todas as Causas: A tirzepatida também reduziu o risco composto de MACE e mortalidade por todas as causas (HR = 0,76; IC 95% 0,68-0,84; P<0,001). 

• Melhorias em Fatores de Risco: Comparada aos agonistas de GLP-1, a tirzepatida resultou em maiores reduções de HbA1c (-0,34 pontos percentuais) e peso corporal (-2,9 kg) ao longo de 20 meses, além de melhorias em pressão arterial, colesterol LDL e triglicerídeos. 

• Mecanismos Potenciais: A ativação combinada dos receptores de GLP-1 e GIP pode estabilizar placas de aterosclerose e reduzir inflamação, contribuindo para os benefícios cardiovasculares. 

Os resultados foram consistentes em subgrupos, incluindo diferentes níveis de HbA1c, IMC e comorbidades, reforçando a robustez dos achados. 

Além dos estudos citados, outras pesquisas indicam que a tirzepatida apresenta resultados superiores em diversos marcadores de risco cardiovascular, como controle glicêmico, pressão arterial, perfil lipídico (incluindo triglicerídeos, colesterol LDL e colesterol não-HDL e apoB), perda de peso e marcadores inflamatórios. Tais estudos, embora promissores, não foram projetados primariamente para avaliar desfechos cardiovasculares, o que limita sua capacidade de estabelecer benefícios definitivos. 

Limitações e Perspectivas Futuras 

Os estudos disponíveis sobre a tirzepatida apresentam limitações metodológicas importantes. O SURPASS-4, por exemplo, não foi desenhado para avaliar MACE como desfecho primário, e a coorte publicada no JAMA, sendo observacional, está sujeita a vieses de confusão. Além disso, os benefícios cardiovasculares observados podem ser indiretos, decorrentes da melhora de fatores de risco, e não necessariamente de um efeito cardioprotetor direto. 

O estudo SURPASS CVOT, atualmente em andamento, é um ensaio clínico randomizado que compara a tirzepatida com dulaglutida (um agonista de GLP-1 com benefícios cardiovasculares comprovados) em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. Este estudo é esperado para fornecer evidências definitivas sobre a segurança e os potenciais benefícios cardiovasculares da tirzepatida. 

Estudo	População		Desfecho Cardiovascular	Outros benefícios
SURPASS-4		DM2  + risco CV	HR 0,74 para MACE-4 (não significativo); sem aumento de risco cardiovascular	↓ PA (sistólica 4,8 mmHg)  ↓ triglicerídeos (até 23%)  ↓ LDL (até 8%)  ↓ peso (até 11,7 kg)  ↓ hipoglicemia
Coorte JAMA		DM2	HR 0,80 para MACE;  HR 0,76 para MACE + mortalidade por todas as causas	↓ HbA1c (-0,34%),  ↓ peso (-2,9 kg),  ↓ PA, LDL e triglicerídeos

Conclusão 

A tirzepatida demonstrou segurança cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular, com evidências de melhorias em fatores de risco como pressão arterial, perfil lipídico, controle glicêmico e peso corporal. Estudos como o SURPASS-4 sugerem potenciais benefícios cardiovasculares, mas esses achados ainda não são definitivos devido a limitações metodológicas. Os agonistas de GLP-1, como a semaglutida, já estabeleceram benefícios cardiovasculares robustos em pacientes com diabetes e em indivíduos com obesidade sem diabetes, conforme demonstrado pelo estudo SELECT. O estudo SURPASS CVOT será fundamental para esclarecer o papel da tirzepatida na proteção cardiovascular. Novos dados sobre os benefícios da tirzepatida, incluindo dados de longo prazo (176 semanas) do programa SURMOUNT (tirzepatida em obesidade) com destaque para benefícios cardiovasculares e renais, serão apresentados no ADA 2025. Fique de olho na nossa cobertura!