Efeitos adversos da utilização das estatinas: realidade e mito

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As diretrizes de dislipidemia recomendam o emprego de estatinas como primeira escolha no tratamento da hipercolesterolemia, e a eficácia das estatinas em reduzir o LDL – colesterol (LDL-C), o principal fator na fisiopatologia da doença cardiovascular aterosclerótica e na prevenção de eventos cardiovasculares, é indiscutível.

Grandes estudos randomizados têm estabelecido os benefícios e riscos do emprego das estatinas e a avaliação de evidências relacionando possíveis efeitos da terapia em longo prazo é necessária. Por outro lado, a avaliação acurada da percepção de efeitos colaterais entre os pacientes, a população de modo geral e os profissionais de saúde pode parecer exagerada.

Dados de estudos clínicos oferecem informações sobre a segurança do emprego de estatinas, porém essas informações se relacionam a populações específicas que completam os critérios de inclusão e foram tratadas com o medicamento por um período de tempo relativamente curto, geralmente não superior a cinco anos. Sabemos que efeitos colaterais do emprego de medicamentos no mundo real podem aparecer somente após exposições por um longo período de tempo.

Estudos foram contraditórios a respeito do risco de novos casos de diabetes e meta-análises utilizando grandes bases de dados ofereceram evidências do risco de diabetes, principalmente em indivíduos que apresentavam síndrome metabólica que poderiam estar em um estagio pré-diabético. Recente artigo de revisão teve como objetivo avaliar evidências de possíveis efeitos adversos com o uso prolongado de estatinas na homeostasia da glicose, cognição, função renal e hepática, risco de acidente vascular encefálico hemorrágico e o desenvolvimento de catarata.

Níveis de glicose

Terapia com estatina está associada com um pequeno aumento nos níveis da glicose. Meta-análises envolvendo 91.140 indivíduos sem diabetes, o uso de estatinas aumentou a incidência de diabetes em 9% representando um caso adicional de diabetes (12,23 casos com estatinas vs 11,25 casos com placebo), porém o estudo mostrou que estatinas preveniram cinco vezes mais eventos cardiovasculares em relação ao grupo controle. Entre pacientes de alto risco para desenvolverem diabetes o risco de eventos cardiovasculares foi menor no grupo utilizando estatinas o que apoia o conceito de que efeitos adversos da hiperglicemia não interferem nos benefícios provocados pela redução do LDL colesterol.

Grandes estudos clínicos indicam, portanto, que o tratamento com estatinas está associado com um pequeno aumento no risco de desenvolver diabetes (1 caso por mil pacientes /ano), mas também previne novos eventos cardiovasculares. Indivíduos com características clínicas de síndrome metabólica ou aqueles considerados pré-diabéticos têm um risco maior de desenvolver diabetes, porém as chances da conversão ocorrer nos indivíduos sem estatinas também é elevada. Portanto, pacientes em uso de estatinas devem saber que os benefícios na prevenção de eventos cardiovasculares superam em muito o risco potencial de desenvolver diabetes, especialmente naqueles com síndrome metabólica ou hemoglobina glicada >6,5.

Demência

Outra percepção entre indivíduos que usam estatinas é o risco de desenvolver demência com o emprego do medicamento. Estudos epidemiológicos têm documentado uma associação entre níveis elevados de colesterol e o risco aumentado da Doença de Alzheimer, levando alguns autores a sugerir que uma melhora da função vascular com o uso de estatinas poderia ser benéfica no contexto de várias patologias que causam demência. Por outro lado, sugere-se também que a redução do colesterol pode ser potencialmente prejudicial para a função cognitiva.

O FDA, órgão americano responsável pelo controle dos medicamentos, concluiu não haver evidências suficientes de que estatinas poderiam aumentar a incidência de demência, comprometimento cognitivo leve ou declínio do desempenho cognitivo. Apesar disso, as bulas de estatinas foram alteradas para incluir efeitos colaterais cognitivos, tais como perda de memória e confusão, embora o FDA tenha enfatizado que os benefícios das estatinas no sistema cardiovascular superaram esses possíveis efeitos.

Estudo randomizado envolvendo o 111.194 indivíduos da população dinamarquesa mostrou que baixos níveis de LDL-C associados às variantes PCSK9 e HMGCR não tiveram efeito causal sobre o risco de doença de Alzheimer, demência vascular ou doença de Parkinson. Dados do International Genomics do Projeto Alzheimer para o risco da doença em relação às variantes de PCSK9, HMGCR ou outras variantes associadas a redução do LDL-C mostraram a mesma conclusão.

Função renal

Em relação ao comprometimento da função renal com o uso de estatinas estudos mostram não haver associação entre a deterioração significativa da função renal e o uso do medicamento. A redução da dose em indivíduos com base na taxa de filtração glomerular estimada pode ser prudente em pacientes com disfunção renal grave que estão recebendo regimes intensivos de estatina. Os dados atuais também não permitem excluir um possível efeito protetor das estatinas no rim sendo que mais estudos são ainda necessários.

Lesão hepática

Considerando que as estatinas são metabolizadas no fígado, é difícil determinar o papel do medicamento nos casos extremamente raros de lesão hepática severa associada às estatinas. Lesão hepática induzida por drogas (LHID) é a causa mais frequente de insuficiência hepática aguda e necessidade de transplante de fígado nos países ocidentais.

LHID é uma situação clínica extremamente rara e pode estar associada a outros fatores como a idiossincrasia. Os marcadores mais comuns da LHID são alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama glutamil transferase (GGT), bilirrubina sérica e fosfatase alcalina (ALP). Leve elevação das transaminases hepáticas ocorre em 0,5 a 2,0% dos pacientes em uso de qualquer estatina, geralmente dentro de três meses do início da terapia e esta elevação pode não diferir significativamente do placebo e, de modo geral, sem nenhuma relevância clínica.

Uma meta-análise envolvendo mais de 246 mil pacientes mostrou que as estatinas como classe produziu um risco 50% maior de elevação das transaminases quando comparada com placebo. Essas elevações foram transitórias e usualmente normalizadas com a continuação da terapia. A monitorização periódica de rotina das enzimas hepáticas durante a terapêutica com estatina não é apoiada por evidências atuais e, portanto, não é recomendada para pacientes assintomáticos. As enzimas hepáticas só deveriam ser medidas naqueles raros pacientes que desenvolvem sintomas sugestivos de hepatoxicidade.

Acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico

Existem evidências substanciais de que o tratamento com estatinas reduz o risco de acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico em 26%. Enquanto este benefício sobre o AVE isquêmico está bem estabelecido, níveis mais baixos de LDL-C têm sido associados com aumento do AVE hemorrágico na população geral. A possibilidade de que as estatinas aumentem o risco de AVE hemorrágico foi sugerido por uma meta-análise de mais de 8.000 pacientes com história de eventos cerebrovasculares, que apresentaram maior risco de AVE hemorrágico (RR 1,73; IC95% 1,19-2,50).

Esses resultados foram elevados devido principalmente ao estudo SPARCL, que avaliou a atorvastatina 80mg/dia em pacientes com AVE prévio ou ataque isquêmico transitório. Atorvastatina reduziu o AVE isquêmico (218 atorvastatina vs 274 placebo), porém aumentou o número de AVE hemorrágico (55 vs 33). Uma meta-análise incluindo 248.391 pacientes, no entanto, não encontrou aumento significativo do risco de AVE hemorrágico.

Enquanto o estudo SPARCL sugeriu um pequeno aumento no AVE hemorrágico em indivíduos com história prévia de AVE, este possível risco não foi confirmado pela meta-análise que incluiu estudos clínicos, de coorte e controle de casos. Dados indicam que nenhuma alteração deve ser realizada no uso de estatinas em pacientes com história prévia de AVE.

Catarata

A catarata é a principal causa de perda de visão na população mais idosa e existe a ideia de que o uso de estatinas poderia agravar esse risco. A investigação desta questão, no entanto, tem sido dificultada por questões metodológicas como a falta de padronização da definição de catarata como um resultado em estudos clínicos.

Dados dos EUA de 46.249 indivíduos incluindo 13.262 usuários de estatinas mostraram que o risco de catarata seria ligeiramente maior (9%) com o tratamento com estatinas. Além disso, tanto o HOPE-3 como um estudo retrospectivo de caso controle mostrou um aumento no risco para cirurgia de catarata com uso de estatina.

Por outro lado, evidências de estudos clínicos fornecem outra visão sobre essa questão. No estudo EXCEL com 8032 pacientes randomizados para lovastatina ou placebo, não houve diferenças significativas em opacidades oculares, acuidade visual ou cirurgia de catarata em um seguimento de 48 semanas. Dados atuais mostram que o tratamento com estatina não está associado ao risco de desenvolver catarata e nenhuma mudança nas estratégias de prevenção cardiovascular é indicada mesmo em pacientes que já desenvolveram a catarata.

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Referências:

• Mach F, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J. 2018 Jul 14;39(27):2526-2539.