Amiloidose: Qual a classificação e conceitos básicos de diagnóstico?

Amiloidose representa um grupo raro e heterogêneo de desordens caracterizadas por depósitos proteicos nos tecidos e consequente disfunção orgânica. O diagnóstico precoce é um desafio e depende de alta suspeição clínica.

Classificação

Os depósitos amiloides podem ser localizados, quando estão presentes em apenas um órgão, ou sistêmicos, quando acometem diferentes órgãos e tecidos. Até o momento, foram identificadas 36 proteínas amiloidogênicas nos seres humanos, das quais 19 associam-se à doença localizada e 14 resultam em amiloidose sistêmica. Em relação às três proteínas restantes, o quadro pode ser localizado ou sistêmico: cadeia de imunoglobulina (leve ou pesada), transtirretina e beta 2-microglobulina.

A classificação atual baseia-se no tipo de proteína amiloide. Exemplos:

• AL (A = amiloidose; L = light chain): cadeia leve de imunoglobulina. É uma condição adquirida na grande maioria dos casos (há raríssimos casos hereditários descritos na literatura) e pode acometer todos os órgãos, sendo que normalmente poupa o sistema nervoso central;
• AH (A = amiloidose; H = heavy chain): cadeia pesada de imunoglobulina. É uma condição adquirida e pode acometer todos os órgãos, sendo que normalmente poupa o sistema nervoso central;
• AA (A = amiloidose; A = serum amyloid A): proteína amiloide A sérica. É uma condição adquirida e pode acometer todos os órgãos, exceto sistemas nervosos central e periférico;
• ALECT2 (A = amiloidose; LECT2 = leukocyte chemotactic factor-2): fator quimiotático de leucócitos 2. É uma condição adquirida que acomete principalmente os rins;
• ATTRv (A = amiloidose; TTRv = transthyretin variants): transtirretina variante. É uma condição hereditária que acomete coração, sistema nervoso periférico, sistema nervoso autônomo, olhos e leptomeninges;
• ATTRwt (A = amiloidose; TTRwt = transthyretin wild type): transtirretina. É uma condição adquirida que acomete principalmente o coração;
• AFib (A = amiloidose; Fib = fibrinogen A α chain variants): cadeia A-alfa de fibrinogênio. É uma condição hereditária que acomete principalmente os rins;
• Aβ2Mv (A = amiloidose; β2Mv = beta 2-microglobulin variant): beta 2-microglobulina variante. É uma condição hereditária que acomete o sistema nervoso autônomo;
• Aβ2M (A = amiloidose; β2Mv = beta 2-microglobulin wild type): beta 2-microglobulina. É uma condição adquirida que acomete o sistema musculoesquelético.

Há a possibilidade de overlap, apesar de determinados fenótipos estarem tipicamente associados a certas proteínas. Dessa forma, o quadro clínico é variado, sendo influenciado por fatores genéticos e ambientais. A determinação do tipo de proteína é fundamental para que a terapia específica seja iniciada.

Principais tipos de amiloidose

A AL, amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina, é o tipo mais comum da doença sistêmica em países desenvolvidos. Associa-se à proliferação clonal de plasmócitos, com consequente produção de imunoglobulina monoclonal. Aproximadamente 20% dos pacientes com AL têm mieloma múltiplo. Em cerca de 70% dos casos, há acometimento renal (tipicamente síndrome nefrótica). Envolvimento cardíaco (insuficiência cardíaca e arritmias) também é observado em igual proporção.

A AA é causada pelo acúmulo da proteína amiloide A sérica, um marcador de fase aguda produzido pelo fígado. Tipicamente, associa-se a processo inflamatório crônico e representa o tipo mais frequente de amiloidose sistêmica nos países em desenvolvimento, justamente devido à maior prevalência de condições associadas em tais localidades. Em cerca de um quinto dos casos, não é identificada nenhuma desordem relacionada ao desenvolvimento da AA.

Amiloidose hereditária

Apesar dos tipos de amiloidose hereditária serem raros, coletivamente representam aproximadamente 10% de todos os casos da doença sistêmica.

O tipo mais comum é a ATTRv, condição autossômica dominante com penetrância variável, muitas vezes subdiagnosticada, que cursa com insuficiência cardíaca e polineuropatia. Um importante diagnóstico diferencial da ATTRv é a AL: as duas desordens podem causar cardiomiopatia e neuropatia periférica. Além disso, uma proporção considerável de pacientes com ATTRv tem gamopatia monoclonal de significado indeterminado associada (em estudo recente, 49% dos casos de ATTRv tinham também gamopatia monoclonal).

Envelhecimento e amiloidose

Alguns tipos de amiloidose, tanto sistêmica quanto localizada, estão relacionados ao processo de envelhecimento. A ATTRwt, anteriormente conhecida como “amiloidose sistêmica senil”,  é uma importante causa de disfunção cardíaca na população idosa, principalmente no sexo masculino. Dados de autópsia revelam depósito de transtirretina no miocárdio em cerca de 25% dos indivíduos acima dos 80 anos. Com o envelhecimento da população, a tendência é o aumento da prevalência da doença.

Diagnóstico

Deve-se suspeitar de amiloidose em pacientes não-diabéticos com proteinúria nefrótica ou neuropatia, pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada ou pacientes com hepatomegalia ou sintomas gastrointestinais sem causa aparente.

O diagnóstico baseia-se na detecção de depósito amiloide nos tecidos utilizando-se a coloração pelo vermelho do Congo. Idealmente, a pesquisa de depósito amiloide deve ser feita no órgão acometido (ex.: rim, coração). No entanto, pode-se realizar procedimentos menos invasivos, como biópsia de gordura abdominal ou de medula óssea (a sensibilidade varia de acordo com o tipo de amiloidose).

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Tal método é capaz de diagnosticar a condição, porém não especifica o tipo de proteína envolvida, o que impacta na decisão terapêutica. Após a confirmação da presença dos depósitos amiloides, o próximo passo é a realização de imuno-histoquímica. Como o quadro clínico é variável e diferentes proteínas podem se depositar num mesmo órgão ou tecido, a determinação do tipo de amiloidose baseada apenas nas manifestações clínicas não é recomendada.

Importante ressaltar que exames laboratoriais complementares podem ajudar na investigação, porém o diagnóstico não deve ser estabelecido apenas a partir de tais resultados. Por exemplo, o diagnóstico de AL não deve ser atribuído à detecção de gamopatia monoclonal de significado indeterminado, visto que até quase metade dos casos de ATTR pode ter a gamopatia associada.

Referência bibliográfica:

Picken MM. The Pathology of Amyloidosis in Classification: A Review. Acta Haematol. 2020;143(4):322-334. doi: 10.1159/000506696.