Amiloidose cardíaca

A amiloidose cardíaca é uma doença de crescente importância na prática diária do cardiologista. Métodos diagnósticos mais apropriados e inovações em tratamento têm mudado o paradigma da doença nos últimos anos. Percebe-se cada vez mais que a amiloidose é uma condição subdiagnosticada, e o reconhecimento da doença é de suma importância para o manejo adequado.^1,2

Em primeiro lugar, é importante reconhecer que a amiloidose cardíaca se manifesta no coração como uma miocardiopatia. As miocardiopatias são definidas como alterações estruturais e funcionais do miocárdio na ausência de doença arterial coronariana (DAC) ou condições de sobrecarga pressórica ou volêmica (ex: hipertensão, valvopatia, cardiopatia congênita) que justifiquem o quadro. Em outras palavras, são doenças primárias do miocárdio.¹

Ainda sobre as miocardiopatias, elas são divididas em fenótipos específicos, a depender da morfologia que o miocárdio assume ao longo do curso da doença. A diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2023 definiu 5 categorias fenotípicas de miocardiopatias:¹

• Miocardiopatia Hipertrófica
• Miocardiopatia Dilatada
• Miocardiopatia Não Dilatada de Ventrículo Esquerdo
• Cardiomiopatia Arritmogênica de Ventrículo Direito
• Miocardiopatia Restritiva

A amiloidose costuma se manifestar com o fenótipo hipertrófico. Na realidade, observa-se aumento da espessura do miocárdio, por exemplo, no ecocardiograma transtorácico (ecoTT), não devido à hipertrofia, mas sim ao depósito extracelular de proteínas amiloides. As proteínas amiloides são um grupo composto por diversos tipos de proteína (existem mais de 30 tipos descritos) com características específicas, e que têm em comum o potencial de se depositar em órgãos e causar disfunção.^1,2

O subtipo de proteína anômala que se deposita no coração varia de acordo com o tipo de doença. Os mais relevantes na prática clínica do cardiologista são os subtipos Amiloidose ligada à cadeia leve de imunoglobulinas (AL) e Amiloidose ligada à Transtirretina (ATTR). A AL diz respeito à produção monoclonal de cadeias leves de imunoglobulina, que se depositam em diversos tecidos, inclusive no coração. Este subtipo é causado por alterações em plasmócitos ou, mais raramente, de linfócitos B anômalos, e é considerado uma doença hematológica neoplásica. Por sua vez, a ATTR é causada por alterações na proteína transtirretina (TTR), uma proteína presente no ser humano em condições fisiológicas, mas que na ATTR se torna instável, o que leva ao depósito de fibrilas amiloides. Esta alteração na TTR pode ser de etiologia genética ou a dita “selvagem”, em que não se sabe exatamente a causa da formação da TTR instável, e está associada ao envelhecimento.^1,2

Clinicamente, a amiloidose se manifesta por alterações cardíacas e extracardíacas. O depósito extracelular com aumento da espessura do miocárdio se manifesta principalmente por aumento da rigidez do músculo e distúrbios de condução. Isso leva a sintomas de insuficiência cardíaca (IC), frequentemente com fração de ejeção preservada.²

Por se tratar de doença sistêmica, outros sinais extracardíacos podem ser percebidos, como por exemplo fadiga, perda ponderal e hipotensão postural. Classicamente, pode haver alterações multissistêmicas, como neurológicas e renais. Alguns sinais clássicos que devem aumentar o grau de suspeição para amiloidose cardíaca são síndrome do túnel do carpo bilateral, ruptura espontânea do tendão do bíceps, disautonomia e polineuropatia sensitivo/motora.²

Frente a um paciente com aumento da espessura do miocárdio (ex: ≥ 12mm), deve-se considerar a possibilidade de amiloidose. Com isso, é preciso procurar pistas diagnósticas que permitam aumentar a suspeita para esta doença. A avaliação multimodal, com diversas ferramentas diagnósticas, permite maior precisão na investigação da miocardiopatia. Tanto a diretriz da ESC como o Posicionamento sobre Amiloidose Cardíaca da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) recomendam guiar a abordagem diagnóstica pela presença de sinais de alerta para amiloidose. Exemplos destes red flags serão apresentados abaixo:^1,2

• Clínicos
  • Insuficiência cardíaca de fração de ejeção preservada (ICFEp) em homens idosos
  • Início tardio de miocardiopatia de fenótipo hipertrófico
  • Síndrome do túnel do carpo bilateral
  • Ruptura espontânea do tendão do bíceps
  • Polineuropatia (ex: parestesia, dor neuropática)
  • Disautonomia (ex: hipotensão postural, disfunção erétil)
  • Hipotensão ou normotensão em pacientes previamente hipertensos
  • Intolerância a medicações para IC (IECA/BRA/INRA e beta-bloqueadores)
  • Macroglossia
  • História familiar de miocardiopatia ou neuropatia
  • Proteinúria
  • Mieloma múltiplo ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado

• Eletrocardiograma
  • Baixa voltagem ou voltagem desproporcionalmente baixa à massa ventricular (afinal, não há hipertrofia, mas aumento da espessura por depósito de proteínas anômalas)
  • Padrão de pseudoinfarto (ausência de progressão de R nas precordiais)
  • Bloqueio atrioventricular (AV) inexplicado

• Ecocardiograma
  • Aumento da espessura biventricular
  • Disfunção diastólica
  • Aumento biatrial
  • Espessamento do septo interatrial
  • Miocárdio hiperrefringente
  • Espessamento valvar (pode estar associada com estenose aórtica)
  • Redução do Strain Longitudinal Global, com padrão de apical sparring (redução do SLG difusamente, exceto na região apical)

Além disso, a ressonância cardíaca é uma ferramenta muito útil na avaliação do paciente com possível amiloidose. Além da avaliação morfológica, informações do volume extracelular (VEC), do realce tardio e do mapa T1 nativo são úteis na avaliação. Em pacientes com amiloidose, as proteínas amiloides depositadas no meio extracelular atraem osmoticamente a água, causando aumento do VEC. Além disso, a fibrose ocasionada pela doença também aumenta o VEC do miocárdio. O realce tardio típico da amiloidose é tipicamente subendocárdico e difuso, sem se associar a um território coronariano específico. Além do VEC e do realce tardio, o mapa T1 nativo elevado é sugestivo de amiloidose e pode ser feito sem a injeção de gadolínio. O interessante é que alterações de mapa T1 nativo e VEC podem ocorrer antes da presença de realce tardio significativo.²

Os dados acima aumentam o grau de suspeição para amiloidose cardíaca e em geral devem levar ao prosseguimento da investigação. Após suspeita de amiloidose, é necessário fechar o diagnóstico, o qual pode ser feito de diferentes maneiras.^1,2

O posicionamento da SBC traça dois planos distintos para o diagnóstico da amiloidose – a rota hematológica e a rota cardiológica. Frente à suspeita de amiloidose, o primeiro passo é procurar se há cadeias leves monoclonais que justifiquem o quadro, ou seja, investigar amiloidose AL. Isso é feito com os seguintes exames:²

• Eletroforese e imunofixação de proteínas séricas e urinárias
• Pesquisa de cadeias leves (Dosagem da relação Kappa/Lambda sérica)

Caso se identifique um pico monoclonal, a suspeita de amiloidose AL se intensifica e o paciente deve ser encaminhado ao hematologista com urgência, pois esta é uma doença muito grave. Como na amiloidose AL pode haver depósitos periféricos da proteína monoclonal, a biópsia de tecidos periféricos pode ser feita e confirma o diagnóstico se positiva. Esta é a rota hematológica para o diagnóstico. Caso a biópsia de tecidos periféricos seja negativa e a suspeita persista, o Posicionamento da SBC sugere prosseguir para biópsia endomiocárdica.²

Nos pacientes em que a pesquisa inicial de amiloidose AL resultou negativa, a investigação deve prosseguir pela rota cardiológica. Isso significa que o exame a ser solicitado na suspeita de amiloidose cardíaca e com pesquisa de proteínas monoclonais negativa é a cintilografia cardíaca com pirofosfato. Esse exame tem alto poder diagnóstico e, quando positivo, confirma o diagnóstico de amiloidose cardíaca. Em geral, pacientes com cintilografia com pirofosfato positiva têm o diagnóstico de Amiloidose ATTR, mas pode haver captação em pacientes com amiloidose AL. Por isso é importante descartar o pico monoclonal já no início da investigação. Após o diagnóstico de amiloidose ATTR pela cintilografia com pirofosfato, deve-se determinar se este paciente possui o subtipo hereditário ou selvagem, pois isso determina opções terapêuticas e também o prognóstico. Para tal, faz-se o teste genético para buscar variantes genéticas compatíveis com a amiloidose ATTR. Se presentes tais variações, confirma-se o diagnóstico de ATTR hereditária e, se ausentes, de ATTR selvagem.²

A diretriz da ESC faz um caminho muito semelhante, mas recomenda a cintilografia com pirofosfato concomitantemente à pesquisa de amiloidose AL. Um ponto adicional sobre a cintilografia com pirofosfato é que ela é graduada de 0 a 3, a depender do grau de captação do miocárdio. Assim, dependendo dos resultados iniciais, os pacientes podem ser divididos nos seguintes grupos:¹

• Cintilografia grau 0 + testes hematológicos negativos → Amiloidose improvável (considerar repetir RM e biópsia endomiocárdica se suspeita persistir)
• Cintilografia graus 2 ou 3 e testes hematológicos negativos → Amiloidose ATTR (prosseguir com teste genético para diferenciar entre hereditária e selvagem)
• Cintilografia grau 1 e testes hematológicos negativos → Biópsia extracardíaca ou endomiocárdica para diagnóstico
• Cintilografia grau 0 + testes hematológicos positivos:
  • Se RM cardíaca negativa → Amiloidose cardíaca improvável
  • Se RM cardíaca sugestiva ou inconclusiva → Biópsia extracardíaca ou cardíaca para diagnóstico
• Cintilografia graus 1 a 3 + testes hematológicos positivos → Biópsia para definir subtipo de amiloidose

Após diagnosticada a amiloidose, deve-se prosseguir para o tratamento. Do ponto de vista cardiológico estrito, o tratamento de suporte envolve diureticoterapia com cautela em pacientes hipovolêmicos, suporte com marcapasso em casos de doença de condução grave e demais condutas conforme diretrizes específicas a depender da apresentação do paciente. Importante reforçar que estes pacientes podem não tolerar as terapias habituais para ICFEr, como betabloqueadores e inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, e seu uso rotineiro não é recomendado.^1,2

No entanto, o fulcro do tratamento é a terapia específica para amiloidose, e isso vai depender do subtipo apresentado pelo paciente. Nos casos de AL, o tratamento específico será indicado pelo hematologista, e pode envolver – por exemplo – quimioterapia e transplante de medula óssea, com o objetivo de interromper a deposição de proteínas monoclonais nos tecidos.^1,2

No caso da ATTR, existem atualmente dois principais alvos terapêuticos que podem reduzir a deposição das fibrilas amiloides nos tecidos:²

• Estabilização da proteína TTR já formada: Tafamidis Meglumina e AG10
• Inibição da síntese de TTR no fígado: Silenciadores do gene da TTR e transplante hepático

O transplante hepático tem potencial de melhorar a ATTR porque a TTR mutada é produzida no fígado, então o fígado novo produz TTR “normal”. Há melhores desfechos nestes pacientes, mas a cardiopatia pode progredir a despeito do transplante de fígado, sendo uma proposta descrita em diretriz o transplante de fígado e coração. No entanto, a agressividade desse tratamento e de seu seguimento, aliados à escassez de transplantes, torna esta uma opção menos viável.²

Os silenciadores do gene da TTR podem ser RNAs de interferência ou oligonucleotídeos antisense. Essas medicações visam inibir a produção da TTR e foram testadas em pacientes com polineuropatia por amiloidose ATTR hereditária, com melhora do quadro neurológico. Um estudo com RNA de interferência em pacientes com amiloidose cardíaca ATTR demonstrou menor redução no teste de caminhada dos 6 minutos em 12 meses nos pacientes que receberam a medicação. Mais estudos desenhados para pacientes com amiloidose cardíaca estão sendo feitos.^2,4

O Tafamidis é uma medicação que inibe a degradação da TTR e, por conseguinte, a formação das fibrilas amiloides. Há um importante estudo chamado Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial (ATTR-ACT), que testou o Tafamidis em pacientes com ATTR (tanto hereditária como selvagem) e achados clínicos de acometimento cardíaco (septo ≥ 12mm, IC com internação prévia ou sinais de sobrecarga volêmica com necessidade de diurético, NTproBNP ≥ 600 e um teste de caminhada de 6 minutos > 100m). Os pacientes foram randomizados para Tafamidis 80 mg, Tafamidis 20 mg ou placebo, e foram seguidos por 30 meses. Houve, neste estudo, redução da mortalidade (29,5% vs 42,9%; HR 0,70 [IC95% 0,51 a 0,96]), de hospitalizações (0,48/ano vs 0,70/ano; RR 0,68 [IC95% 0,56 a 0,81]) e melhora sintomática nos pacientes que receberam Tafamidis. Além disso, a medicação foi segura, com eventos adversos semelhantes ao grupo placebo.³

Houve um estudo de seguimento dos pacientes do ATTR-ACT, com superioridade da dose de 80mg em relação a 20mg ao dia. Neste estudo de extensão do seguimento (mediana de seguimento de 51 meses), uma emenda no protocolo levou à prescrição de Tafamidis 61mg (bioequivalente ao Tafamidis Meglumina 80mg) para todos os pacientes que seguiram no estudo (mediana de seguimento antes da alteração de dose foi de 39 meses). A análise dos resultados seguiu a alocação inicial dos pacientes (80mg vs 20mg), e o grupo 80mg alcançou melhores desfechos. Por isso, a diretriz da SBC recomenda o Tafamidis na dose de 80mg/dia para o tratamento dos pacientes com amiloidose ATTR e acometimento cardíaco (IC, NYHA 1 a 3), sem disfunção renal grave.^2,3,5

Pontos-chave

• Amiloidose cardíaca é uma doença grave e provavelmente ainda subdiagnosticada;
• Frente a pacientes com aumento da espessura do miocárdio, procurar por red flags para amiloidose;
• Frente à suspeita, solicitar a investigação de amiloidose AL (pico monoclonal sérico/urinário) e seguir pela rota hematológica ou cardiológica;
• O tratamento depende do subtipo de amiloidose. Pacientes com amiloidose AL devem ser avaliados com urgência por hematologista e pacientes com ATTR devem ser avaliados para terapia específica (ex: Tafamidis).

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