ACC 2024: Olezarsen para hipertrigliceridemia em paciente com risco cardiovascular

O Olezarsen é um oligonucleotídeo antisense GaINAc3-conjugado cujo alvo é o RNAm da Apolipoproteina C-III (APOC3). 

As lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TG), quando elevadas, são tão aterogênicas quanto as de LDL-c e estão associadas a aumento do risco cardiovascular (CV). A APOC3 sintetizada pelo fígado inibe a lipase lipoproteica e aumenta os níveis de TG, sendo que a redução da função da APOC3 acarreta diminuição dos TG séricos e menor risco CV. 

O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e segurança da droga Olezarsen em pacientes com hipertrigliceridemia (hiperTG) moderada (TG ≥ 150 e < 500 mg/dL) E elevado risco CV (definido como doença aterosclerótica estabelecida ou risco alto de aterosclerose [diabetes tipo 2 ou ≥ 2 fatores de risco) OU hiperTG grave (≥ 500 mg/dL). 

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Métodos e objetos do estudo

O estudo foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de fase 2b. 

Ao todo, 154 pacientes foram randomizados 1:1 para receber Olezarsen a cada quatro semanas, com dosagens de 50 mg ou 80 mg. Cada grupo foi novamente randomizado 3:1 para Olezarsen vs. placebo (Olezarsen 50 mg vs. placebo e Olezarsen 80 mg vs. placebo), resultando em 39, 58 e 57 pacientes nos grupos placebo, Olezarsen 50 mg e 80 mg, respectivamente. Vinte e quatro pacientes abandonaram o estudo precocemente e 150 pacientes completaram 12 meses de seguimento. 

O desfecho primário foi percentual de mudança de TG em 6 meses em relação ao basal. Os desfechos secundários foram percentual de mudança de: APOC3, Apolipoproteina B (ApoB), não HDL-c em 12 meses em relação ao basal. Os desfechos-chave de segurança foram anormalidades hepáticas, disfunção renal, alergia e plaquetopenia.  

A idade média foi 62 anos, 42% mulheres, 92% brancos, IMC médio 33, 68% diabéticos e 1% com pancreatite prévia, a média de TG foi 242 mg/dL, 10% dos pacientes apresentavam TG ≥ 500 mg/dL, média de LDL ~81 mg/dL, média de ApoB ~92 mg/dL, média de uso de Ezetimibe ~7%, média de uso de estatina de 82%, média de uso de fibratos ~18%. 

 

Resultados

Redução percentual dos níveis de TG em relação ao placebo em seis meses: 

Olezarsen 50: 49,3% (IC 95% 39,5 – 59), p < 0,001 

Olezarsen 80: 53,1% (IC 95% 43,4 – 62,9), p < 0,001 

 

Redução percentual de APOC3 em relação ao placebo em seis meses:  

Olezarsen 50: 64,2% (IC 95% 53,6 – 74,7), p < 0,001 

Olezarsen 80: 73,2% (IC 95% 62,5 – 83,9), p < 0,001 

 

Redução percentual de ApoB em relação ao placebo em seis meses:  

Olezarsen 50: 18,2%, p < 0,001 

Olezarsen 80: 18,5%, p < 0,001 

 

Redução percentual de não HDL-c em relação ao placebo em seis meses: 

Olezarsen 50: 25,4%, p < 0,001 

Olezarsen 80: 23,1%, p < 0,001 

 

Percentual de aumento de HDL em relação ao placebo em seis meses: 

Olezarsen 50: 39,6%, p < 0,001 

Olezarsen 80: 39,6%, p < 0,001 

 

Percentual de pacientes que atingiu TG < 150 mg/dL em seis meses:  

Placebo: 11,8% 

Olezarsen 50: 85,7%, p < 0,001 

Olezarsen 80: 93,3%, p < 0,001 

 

Mensagem prática

Destacam-se que os efeitos benéficos em relação ao perfil lipídico foram sustentados até 12 meses de seguimento e não houve eventos adversos significativos. Podemos, assim, concluir que o Olezarsen é uma droga eficaz e segura para tratar hiperTG moderada e melhorar o perfil lipídico de forma geral em pacientes de alto risco cardiovascular em ambas as doses testadas.