Abelacimab: um novo anticoagulante para pacientes com fibrilação atrial 

Fibrilação atrial (FA) é a arritmia sustentada mais prevalente, acometendo aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo. Pelo risco associado de acidente vascular cerebral (AVC), indica-se a anticoagulação profilática, preferencialmente com os anticoagulantes orais diretos (DOAC). 

Uma das complicações deste tratamento é a ocorrência de sangramento, principalmente gastrointestinal. Assim, há uma busca por novos alvos terapêuticos e um em estudo é o fator XI. Pacientes com deficiência genética desse fator tem menos eventos embólicos sem aumento do risco de sangramento espontâneo. 

Nova opção de tratamento 

Foi desenvolvido então o abelacimab, um anticorpo monoclonal que se liga a um domínio do fator XI, mantendo-o inativo, além de também inibir o fator XI ativado. Seu uso subcutâneo resulta em supressão do fator após 1 hora e o mantém inativo por até 30 dias. 

Um estudo de fase 2 testou a medicação em pacientes submetidos a artroplastia de joelho eletiva e mostrou redução de eventos tromboembólicos em 80% comparado a enoxaparina, sem aumento do risco de sangramento. 

Outros estudos menores de fase 2 também mostraram bons resultados, porém sua segurança no longo prazo comparado aos DOAC ainda não havia sido avaliada. Recentemente foi publicado um estudo para avaliar a incidência de sangramento com uso da medicação comparado a rivaroxabana em pacientes com FA e risco moderado a alto de AVC. 

Métodos do estudo e população envolvida 

Foi o estudo AZALEA-TIMI 71, um estudo de fase 2b, randomizado, controlado, parcialmente cego, realizado em 95 centros de 7 países. Os pacientes tinham pelo menos 55 anos, história de FA ou flutter atrial, escore CHAD2S-VA2Sc de 4 ou mais ou escore 3 com uso concomitante de antiplaquetário ou clearence de creatinina (CC) menor ou igual a 50 mL/min. 

Esses pacientes eram randomizados para receber rivaroxabana 20 mg 1x ao dia (ou 15 mg se CC ≤ 50 mL/min) ou abelacimab na dose de 150 mg ou 90 mg 1x ao mês. O estudo era duplo cego apenas em relação a dose da medicação recebida, porém era aberto em relação a qual medicação.  

O desfecho primário, avaliado por análise de tempo para o evento, era composto por sangramento maior ou sangramento não maior clinicamente relevante e o estudo foi terminado precocemente por recomendação do comitê de monitoramento de informações porque a ocorrência de desfechos foi muito menor no grupo abelacimab.  

Resultados 

Foram avaliados 1.280 pacientes e os grupos tinham características semelhantes entre si. A idade média era de 74 anos, 44% eram do sexo feminino e o CHAD2S-VA2Sc mediano era de 5. Do total, 92% haviam recebido um anticoagulante nos últimos 60 dias, sendo 66% DOAC.  

A duração média do seguimento foi de 2,1 anos. Em 3 meses, a redução média do fator XI livre foi de 97% no grupo que recebeu 90 mg e 99% no grupo que recebeu 150 mg/dia. No momento da interrupção do estudo, 87 pacientes haviam tido um evento de sangramento maior ou não maior clinicamente relevante, com incidência de 2,69 eventos por 100 pessoas-ano com abelacimab na dose de 150 mg e 1,87 por 100 pessoas-ano na dose de 90 mg comparado a 8,14 eventos por 100 pessoas-ano com rivaroxabana.  

A redução de risco foi bastante significativa, com p < 0,001 para ambas as doses comparadas a rivaroxabana (HR 0,33; IC95% 0,19-0,55 para a dose de 150 mg e HR 0,23; IC95% 0,13-0,42 para a dose de 90 mg). 

Ao final do seguimento, os eventos ocorreram em 113 pacientes, com incidência de 3,22 eventos por 100 pessoas-ano no grupo que recebeu 150 mg, 2,64 eventos por 100 pessoas-ano no grupo que recebeu 90 mg e 8,38 eventos por 100 pessoas-ano no grupo que recebeu rivaroxabana (HR 0,38; IC95% 0,24-0,60 para a dose de 150 mg e HR 0,31; IC 95% 0,19-0,51 para a dose de 90 mg). 

A diferença também foi significativa ao se analisar os eventos de sangramento de forma individual: sangramento maior, sangramento não maior clinicamente relevante e sangramento de trato gastroinstestinal. 

Do total, 28 pacientes tiveram AVC ou embolia sistêmica e a incidência foi de 1,1 por 100 pessoas-ano com a dose de 150 mg/dia, 1,36 por 100 pessoas-ano com a dose de 90 mg e 0,83 por 100 pessoas-ano com rivaroxabana, sem diferença estatística. Morte ocorreu em 78 pacientes, sem diferença estatística. 

Comentários e conclusão: Abelacimab

O tratamento com abelacimab reduziu de forma importante e sustentada o Fator XI circulante e levou a redução significativa de eventos de sangramento comparado a rivaroxabana. Esses eventos ocorreram em 18,3% dos pacientes que usaram a dose de 150mg, 12,5% dos que usaram 90mg e em 26,2% dos que usaram rivaroxabana.  

Alguns estudos pequenos de fase 2 já testaram a segurança do inibidor do Fator XI em diversas condições clínicas e mostraram que parece ser seguro, porém o estudo atual foi mais longo e comparou a medicação a um DOAC. Um outro estudo que comparou um inibidor do fator XI com apixabana também encontrou redução de sangramento com a medicação, porém o seguimento foi de apenas 12 semanas e a medicação era o asundexian, um inibidor oral do Fator XI. Essa medicação inibe apenas o Fator XI ativado, enquanto o abelacimab também inibe a forma inativa, o que o torna mais potente.  

A ocorrência de AVC ou embolia sistêmica foi bastante baixa neste estudo, próxima de 1% e foi numericamente maior no grupo que usou abelacimab. Porém, o desenho desse estudo teve objetivo de avaliar a segurança da medicação, não sua eficácia, e atingiu seu objetivo.  

Assim, para pacientes com FA com risco moderado a alto de AVC, a administração de abelacimab nas doses de 90 mg e 150 mg resultou em redução importante dos níveis de fator XI e levou a redução dos eventos de sangramento de forma significativa comparado a rivaroxabana.  

Há um estudo de fase 3 em andamento, com objetivo de testar a eficácia do abelacimab comparado ao placebo na prevenção de AVC isquêmico e embolia sistêmica em pacientes com FA e contraindicação a anticoagulação disponível atualmente e que nos trará mais respostas sobre a eficácia da medicação.